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2023 Fiscal Year Annual Research Report

肝OATP内在性基質の体内動態メカニズム解析による生理学的薬物速度論モデルの確立

Research Project

Project/Area Number 20K07209
Research InstitutionYokohama College of Pharmacy

Principal Investigator

吉門 崇  横浜薬科大学, 薬学部, 准教授 (70535096)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 杉山 雄一  国立研究開発法人理化学研究所, 科技ハブ産連本部, 特別招聘研究員 (80090471)
Project Period (FY) 2020-04-01 – 2024-03-31
Keywordsトランスポーター / 内在性基質 / 薬物相互作用 / 生理学的薬物速度論モデル / バイオマーカー
Outline of Annual Research Achievements

肝臓に発現するOATP1B1/1B3はアニオン性薬物の肝取り込みを担っており、多くの薬物間相互作用(DDI) に関与することから創薬および臨床で重要視されている。本研究では、DDIを予測するためのバイオマーカーになり得るOATP1B内在性基質の一つ、ヘム生合成の中間代謝物であるコプロポルフィリン(CPs)に着目し、精緻な生理学的薬物速度論(PBPK)モデルを構築することでDDI予測に役立てる方法論を確立する。令和4年度までに、ヒトの臨床データをPBPKモデリングとクラスターガウスニュートン(CGNM)法で解析した結果を報告(Yoshikado et al. CPT-PSP 2022)したことから、令和5年度は前臨床から臨床への橋渡しに必要な知見を得るために、複数の動物実験データ(CP-I血漿中・肝臓内濃度および尿中・胆汁排泄量)をPBPKモデルで解析した。まずはラットを用いて、肝臓からのCPsの消失に関わるMRPsの寄与を明らかにすることを試みた。SDラットおよびMRP2欠損ラット(EHBR)にCPsを定速静注した体内動態およびマスバランス試験結果をPBPK-CGNM解析したところ、EHBRにおいてはMRP3, 4による血管側排出クリアランスの上昇が示唆されたが、反応性には個体差が存在した(第67回日本薬学会関東支部大会)。続いて、ヒトと近いCPs体内動態を示すと考えられるカニクイザル報告値のPBPK-CGNM解析を試みた。推定されたパラメータのうち、肝固有クリアランスとCP-Iの生合成速度はヒトに比べて数倍高く、種差の存在が示唆された(日本薬学会第144年会)。実際に肝細胞を用いた実験でヒトよりも大きい肝取り込みクリアランスが観測された。以上の成果をもとに、ヒトにおいてCPsを基にしたDDI予測の観点で注意を要するメカニズム・種差の存在等を提唱すべく、論文化を進めている。

  • Research Products

    (10 results)

All 2024 2023

All Presentation (10 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 4 results)

  • [Presentation] Mrp2欠損ラットを用いたOATP1Bs内在性基質のPBPKモデル解析2024

    • Author(s)
      友田 有加菜, 吉門 崇, 永田 莞奈, 岡田 賢二, 岡 美佳子, 千葉 康司
    • Organizer
      日本薬学会第144年会,3月,横浜
  • [Presentation] OATP1B内在性基質コプロポルフィリンI体内動態の生理学的速度論モデル解析:ヒトとカニクザルの比較2024

    • Author(s)
      葛西 航貴, 吉門 崇, 友田 有加菜, 岡田 賢二, 岡 美佳子, 千葉 康司
    • Organizer
      日本薬学会第144年会,3月,横浜
  • [Presentation] DPP-4体内分布とDPP-4介在性再吸収メカニズムに着目したシタグリプチン非線形体内動態のPBPKモデル解析2024

    • Author(s)
      鈴木 優樹, 吉門 崇, 中村 亮, 岡田 賢二, 岡 美佳子, 千葉 康司
    • Organizer
      日本薬学会第144年会,3月,横浜
  • [Presentation] DPP-4阻害薬ビルダグリプチン非線形体内動態の生理学的薬物速度論モデリング2024

    • Author(s)
      榎本 和輝, 吉門 崇, 中村 亮, 岡田 賢二, 岡 美佳子, 千葉 康司
    • Organizer
      日本薬学会第144年会,3月,横浜
  • [Presentation] Comprehensive PBPK analyses of coproporphyrin I, an endogenous substrate of hepatic OATP1B, by using a cluster Gauss-Newton method2023

    • Author(s)
      Takashi Yoshikado
    • Organizer
      23rd ICCP450/38th JSSX International Joint Meeting, September, Shizuoka
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Comprehensive analyses of DPP-4-mediated linagliptin nonlinear pharmacokinetics in human and rodents by PBPK modeling combined with a cluster Gauss-Newton method2023

    • Author(s)
      Ryo Nakamura, Takashi Yoshikado, Kazuki Enomoto, Kan Torigoe, Koji Chiba
    • Organizer
      23rd ICCP450/38th JSSX International Joint Meeting, September, Shizuoka
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 内因性化合物の生理学的速度論モデル解析に基づいた薬物相互作用予測法の開発2023

    • Author(s)
      吉門 崇
    • Organizer
      日本薬剤学会第38年会,5月, 名古屋
    • Invited
  • [Presentation] PBPKモデル解析におけるクラスターガウスニュートン法の活用は複雑な体内動態を示す薬物・内因性化合物の研究に役立つか2023

    • Author(s)
      吉門 崇
    • Organizer
      薬物動態談話会第46年会,11月,浜松
    • Invited
  • [Presentation] リナグリプチンの複雑なヒト非線形体内動態を説明可能な生理学的薬物速度論モデルパラメータの網羅的探索-クラスターガウスニュートン法の活用2023

    • Author(s)
      中村 亮,吉門 崇,原野華帆,榎本和輝,鳥越 寛,千葉康司
    • Organizer
      日本薬剤学会第38年会,5月,名古屋
  • [Presentation] ラット臓器内リナグリプチン濃度に基づいたDPP-4のPBPKモデル解析2023

    • Author(s)
      榎本和輝,吉門 崇,中村 亮,原野華帆,岡田賢二,岡 美佳子,千葉康司
    • Organizer
      日本薬剤学会第38年会,5月,名古屋

URL: 

Published: 2024-12-25  

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