Establishment of a physiologically-based pharmacokinetic model through the analyses of pharmacokinetic mechanisms of endogenous hepatic OATP substrates

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20K07209
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
• Research Institution: Yokohama College of Pharmacy
• Principal Investigator: Yoshikado Takashi 横浜薬科大学, 薬学部, 准教授 (70535096)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 杉山 雄一 国立研究開発法人理化学研究所, 科技ハブ産連本部, 特別招聘研究員 (80090471)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 薬物相互作用 / トランスポーター / 内因性化合物 / 生理学的薬物速度論モデル / バイオマーカー

Outline of Final Research Achievements

OATP1B1/1B3, expressed in the liver, are responsible for the hepatic uptake of anionic drugs and are involved in numerous drug-drug interactions (DDIs). Considering that endogenous substrates of OATP1B can serve as biomarkers for predicting DDIs, we focused on one such substrate, coproporphyrin (CPs), and developed a physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) model. This model takes into account differences in the pharmacokinetics between CP molecular species (CP-I and CP-III) and the contributions of efflux transporters (such as MRP2). Using this refined PBPK model, we established a methodology to quantitatively analyze the impact of OATP1B inhibitors and predict DDIs.

Free Research Field

分子薬物動態学、臨床薬物動態学、臨床薬理学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

OATP1B内在性基質としてのCPsは、①感受性、②特異性、③最小限の日内変動の観点で、最も有用なOATP1B内在性基質の一つとして考えられてきたが、多くは相関関係による議論がなされてきた。本研究でCPsの体内動態メカニズムに基づいたPBPKモデルを構築することで、精度の高い予測が可能になったことに学術的意義が存在する。また、信頼性の高いPBPKモデルを国内外で初めて確立し、革新的なDDI予測システムの構築に繋げたことにより、社会的にも意義のある研究成果が得られたと考えられる。