Functional analysis of V-ATPase in synaptic and lysosomal vesicles using novel genome-editing mice

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20K07243
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 48010:Anatomy-related
• Research Institution: Hamamatsu University School of Medicine
• Principal Investigator: Aoto Kazushi 浜松医科大学, 医学部, 助教 (60360476)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: てんかん性脳症 / ATP6V0A1 / V-ATPase / シナプス小胞 / 損傷リソソーム / CRISPR-Cas9ゲノム編集 / ヒト疾患モデルマウス / オートファジー異常

Outline of Final Research Achievements

From patients of epileptic encephalopathy, we found four variants of ATP6V0A1 which is one of the component subunits of V-ATPase and is a proton pump expressed on the membrane of intracellular vesicles (endoplasmic reticulum, synaptic vesicle, and lysosome). We generated two A512P and R741Q mutants and knockout mice and found that ATP6V0A1 is involved in the regulation of pH, cell death, autophagy, and mTOR signaling in brain vesicles including synaptic vesicles and lysosomes.

Free Research Field

発生学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

てんかんは最も頻度が高い神経疾患の一つで、日本国内に人口の1%近くの約100万人の患者がいると推定される。本研究は、リソソームの膜タンパク質ATP6V0A1の変異が発達性およびてんかん性脳症と関与していることを世界で初めて明らかにした。本研究の成果は、小児難治性てんかんの病態解明に貢献し、ゲノム編集で作製した疾患モデルマウスは効果的な治療法の開発に寄与することが期待される。