Regulation of lymphatic valve formation by Foxo1

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20K07248
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 48010:Anatomy-related
• Research Institution: Kagawa Prefectural College of Health Sciences
• Principal Investigator: Furuyama Tatsuo 香川県立保健医療大学, 保健医療学部, 教授 (20238702)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: リンパ管 / 弁形成 / Foxo1

Outline of Final Research Achievements

The early process of lymphatic valve formation is remained to be fully understood. We examined whether and how Foxo1 is involved in regulating the expression of genes essential to the process (valve formation genes) applying the oscillatory shear stress on the lymphatic endothelial cells (LEC) and how the deficiency of Foxo1 or the overexpression of constitutive active FOXO1, which is not phosphorylated by Akt kinase, in a lymphatic vessel-specific manner impact on the lymphatic valve formation. We found that the shear stress on LEC induced activation of Akt kinase which translocated FOXO1 to the cytosol and inhibited the transcriptional activity resulted in the induction of valve formation genes. Moreover, we found that the number of lymphatic valves in the LEC specific Foxo1-deficient mice was significantly increased and in contrast the valve formation was remarkably inhibited in the constitutive active FOXO1 expressing mice.

Free Research Field

解剖生理

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

リンパ浮腫の患者数は１０万人を超えるといわれており、その原因としてがん治療後の合併症、リンパ管弁の異常があげられるが、原因不明のものも多い。そのため根本的な治療法を開発するためにはリンパ管弁の形成過程を理解することが必須である。本研究によりリンパ管の弁形成の開始時にFOXO１蛋白の転写活性が抑制される必要があることが明らかになった。このことから弁形成異常によって生じるリンパ浮腫に対しては、FOXO1の転写活性を抑制する化合物を用いて新たな弁を誘導することにより治療できる可能性がある。