心調律における細胞内小胞体カウンターイオンチャネル（TRIC）の重要性

2022 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K07255
• Research Institution: Hirosaki University
• Principal Investigator: 村上 学 弘前大学, 医学研究科, 教授 (80302090)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 竹島 浩 京都大学, 薬学研究科, 教授 (70212024)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: カルシウム / イオン / マウス

Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は、細胞内小胞体カウンターイオンチャネル(TRIC)の心機能における重要性を解明することである。心臓は臓器固有の調律を有し、 電気的に統合・制御され、 収縮と弛緩を繰り返す。心調律は洞結節における膜電位の周期的変化と、 細胞内カルシウム(Ca)濃度の周期的変化の二因子により決定される。Caクロックは細胞内に存在する小胞体からCaを放出するリアノジン受容体 と、細胞内Ca濃度を低下させるNa/Ca 交換機構が重要である。本研究の主題であるTRICチャネルは、小胞体におけるCa放出を 補佐するカウンターイオンチャネルと考えられている。TRICチャネルにはAとBの2種の遺伝子があるが、リアノジン受容体を制御するチャネルはTRIC Aと考えられている。TRIC Aは横紋筋組織(骨格筋、心筋)に豊富に発現する。しかしながら心調律におけるTRIC Aチャネルの重要性 に関しては報告がない。これまでにTRIC Aチャネル遺伝子欠損マウスを交配し、基礎的検討を行った。遺伝子改変動物における心拍数の低下を確認した。メカニズムを精査するため、交感神経遮断薬などの薬理学的修飾下、心電図を測定した。さらに心臓超音波、単離心臓における心筋活動電位、心筋収縮力などを検討した。 自発性心筋活動電位を測定し、心臓のペースメーカーにおける自発能の低下、さらに交感神経刺激に対する反応性の低下を確認した。これらの結果をもとに、 遺伝子改変動物に関し、論文を発表した　(Murakami ら)。
さらにTRP遺伝子改変マウスを用い、交感神経系と陽イオンチャネルとの解析を追加報告した。（Murakami et al., PlosONE 2022）　令和5年度は、TRICチャネルの分子間結合を解析するため、In Vitroの実験系を進行中である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

論文発表も行い、概ね順調と言える。令和５年度は、副課題としてTIRCチャネル分子間の結合解析を行っている。

Strategy for Future Research Activity

令和５年度は、副課題としてTIRCチャネル分子間の結合解析を行っており、追加での論文発表を目指している。

Causes of Carryover

遺伝子改変動物で得られた結果をもとに、TRICチャネルの分子間結合を解析するため、In Vitroの実験系を進行中であるが、当初予定よりも遅れたため，未完了の研究を継続する必要がある。
令和５年度は、物品の充実、学会発表及び論文作成により研究を進める予定である。

Research Products

• [Journal Article] Enhanced β-adrenergic response in mice with dominant-negative expression of the PKD2L1 channel (2022)
  • Author(s): Murakami M, Murakami AM, Nemoto T, Ohba T, Yonekura M, Toyama Y, Tomita H, Matsuzaki Y, Sawamura D, Hirota K, Itagaki S, Asada Y, Miyoshi I.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 17 Pages: e0261668
  • Peer Reviewed / Open Access