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2020 Fiscal Year Research-status Report

Numerical analyses of the complex pathogenesis for hereditary tachy-/brady-arrhythmias due to TRPM4 channel mutations

Research Project

Project/Area Number 20K07269
Research InstitutionFukuoka University

Principal Investigator

井上 隆司  福岡大学, 公私立大学の部局等, 研究特任教授 (30232573)

Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
KeywordsTRPM4チャネル / 遺伝性心不整脈 / 興奮伝導障害 / 電気生理学 / 数理モデルシミュレーション
Outline of Annual Research Achievements

TRPM4チャネル遺伝子変異による機能的挙動の変化が、いかにして多彩且つ複雑な不整脈性変化を引き起こし得るのかを核心的な問いとし、このチャネルのために特別に開発した電気生理学的電流測定法と興奮生成・伝播の数理モデルシミュレーションを駆使したシステム生理学的アプローチによって統合的に理解することを目的として研究を進めた。
その結果、single-cell活動電位モデル、1Dケーブル興奮伝播モデル、2Dストリップあるいはシートによる興奮伝播モデルを評価系として確立し、最初に報告されたTRPM4チャネルのE7K変異体が伝導障害を起こす機序を明らかにすることができた(2021年3月28日、生理学会大会シンポジウムにて発表、現在論文準備中)。具体的には、Torovatoプルキンエ線維モデルにTRPM4チャネル(変異体及び野生株)の電位・Ca依存的ゲーティングキネティクスを組み込んで、(1)このチャネル密度の増加にと伴って伝導速度が減少すること、(2)伝導速度の減少は興奮頻度依存的により顕著になること、(3)チャネル発現の空間分布に不均一性を導入すると、2:1,3:1伝導などのより複雑な伝導ブロックが生じることを明らかにすることができた。
またこれらに付随する結果として、(3)TRPM4チャネルの催不整脈性はCaMKIIの異常活性化によって著しく増大すること、(4)またE7K変異は、神経体液因子等のストレスの慢性負荷が引き起こすPIP2減少の「負のブレーキ」効果を無効にすることで、心リモデリング時のTRPM4活性増加によって生じる催不整脈性を更に増悪させている可能性を発表した(本年度の原著論文3,5)。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究の端緒となったE7K変異体の催不整脈性について、実験データに基づいた単一細胞レベル、1Dケーブル、2Dストリップ・シートによる数理モデルを構築し、伝導障害が起こる機序を詳細に明らかにできた。これによってこれ以外の遺伝子変異について同様の検討を行う枠組みを完成させることができた。

Strategy for Future Research Activity

新たに同定された変異体の中で、昨年度の予備的実験で顕著なゲーティングの変化を示すことが示唆されたものについて(p.Q854R等)、イオノマイシン膜穿孔型単一電流記録法(Iono-C/A)を用いて、これらの変異体の詳細なゲーティング解析を行い数式化する。更に、これらの数理モデルを1D、2D興奮伝播評価モデルに組み込んで、異常伝導を引き起こすメカニズムを探究する。また、最終年度(2022年度)にむけ、疑似心電図、3Dスラブ、全心臓モデルを用いた有効性のある評価系の確立を進める。

  • Research Products

    (9 results)

All 2021 2020

All Journal Article (5 results) (of which Int'l Joint Research: 5 results,  Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 1 results) Presentation (4 results) (of which Invited: 4 results)

  • [Journal Article] Pathological activation of CaMKII induces arrhythmogenicity through TRPM4 overactivation2021

    • Author(s)
      Hu Yaopeng、Kaschitza Daniela Ross、Essers Maria、Arullampalam Prakash、Fujita Takayuki、Abriel Hugues、Inoue Ryuji
    • Journal Title

      Pfluegers Archiv - European Journal of Physiology

      Volume: 473 Pages: 507~519

    • DOI

      10.1007/s00424-020-02507-w

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Volume-regulated chloride channel regulates cell proliferation and is involved in the possible interaction between TMEM16A and LRRC8A in human metastatic oral squamous cell carcinoma cells2021

    • Author(s)
      Yoshimoto Shohei、Matsuda Miho、Kato Kenichi、Jimi Eijiro、Takeuchi Hiroshi、Nakano Shuji、Kajioka Shunichi、Matsuzaki Etsuko、Hirofuji Takao、Inoue Ryuji、Hirata Masato、Morita Hiromitsu
    • Journal Title

      European Journal of Pharmacology

      Volume: 895 Pages: 173881~173881

    • DOI

      10.1016/j.ejphar.2021.173881

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] An Arrhythmic Mutation E7K Facilitates TRPM4 Channel Activation via Enhanced PIP2 Interaction2021

    • Author(s)
      Hu Yaopeng、Li Qin、Kurahara Lin-Hai、Shioi Narumi、Hiraishi Keizo、Fujita Takayuki、Zhu Xin、Inoue Ryuji
    • Journal Title

      Cells

      Volume: 10 Pages: 983~983

    • DOI

      10.3390/cells10050983

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] SGLT2 inhibitor ipragliflozin attenuates breast cancer cell proliferation2020

    • Author(s)
      Komatsu Shiho、Nomiyama Takashi、Numata Tomohiro、Kawanami Takako、Hamaguchi Yuriko、Iwaya Chikayo、Horikawa Tsuyoshi、Fujimura-Tanaka Yuki、Hamanoue Nobuya、Motonaga Ryoko、Tanabe Makito、Inoue Ryuji、Yanase Toshihiko、Kawanami Daiji
    • Journal Title

      Endocrine Journal

      Volume: 67 Pages: 99~106

    • DOI

      10.1507/endocrj.EJ19-0428

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Eicosapentaenoic acid ameliorates pulmonary hypertension via inhibition of tyrosine kinase Fyn2020

    • Author(s)
      Kurahara Lin Hai、Hiraishi Keizo、Yamamura Aya、Zhang Ying、Abe Kohtaro、Yahiro Eiji、Aoki Mikiko、Koga Kaori、Yokomise Hiroyasu、Go Tetsuhiko、Ishikawa Kaori、Bo Zhang、Kishi Hiroko、Kobayashi Sei、Aoki-Shoi Narumi、Toru Satoh、Inoue Ryuji、Hirano Katsuya
    • Journal Title

      Journal of Molecular and Cellular Cardiology

      Volume: 148 Pages: 50~62

    • DOI

      10.1016/j.yjmcc.2020.08.013

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] A 2D-simulation analysis of conduction failure caused by a gain-of-function mutation of TRPM4 channel.2021

    • Author(s)
      Ryuji Inoue, Yaopeng Hu
    • Organizer
      第98回日本生理学会大会(シンポジウム)
    • Invited
  • [Presentation] Diversity of Ca2+entry mechanisms associated with vascular functions.2020

    • Author(s)
      Ryuji Inoue.
    • Organizer
      第97回日本生理学会大会(教育講演)
    • Invited
  • [Presentation] An updated overview on TRP channels involved in cardiovascular inflammatory/fibroproliferative diseases.2020

    • Author(s)
      Ryuji Inoue,Lin Kurahara H,Keizo Hiraishi,Yuanyuan Cui.
    • Organizer
      第97回日本生理学会大会(シンポジウム)
    • Invited
  • [Presentation] From receptor-operated Ca2+ channels to TRP channels2020

    • Author(s)
      Ryuji Inoue.
    • Organizer
      NIPS International Meeting on Cardiovascular Physiology 2020. HOLISTIC UNDERSTANDING OF CARDIOVASCULAR SYSTEM BY MECHANISTIC ANALYSIS OF PHYSIOLOGICAL AND PATHOLOGICAL CONDITIONS.(memorial lecture)
    • Invited

URL: 

Published: 2021-12-27  

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