2021 Fiscal Year Research-status Report
Numerical analyses of the complex pathogenesis for hereditary tachy-/brady-arrhythmias due to TRPM4 channel mutations
| Project/Area Number |
20K07269
|
|---|
| Research Institution | Fukuoka University |
|---|
Principal Investigator |
井上 隆司 福岡大学, 公私立大学の部局等, 研究特任教授 (30232573)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
|
| Keywords | TRPM4チャネル / 遺伝性心不整脈 / 興奮伝導障害 / 電気生理学 / 数理モデルシミュレーション |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
家族性に同定されたTRPM4チャネル遺伝子変異が関与する不整脈の病態形成機序について、先行する研究課題で開発したイオノマイシン膜穿孔型単一電流測定法（IO法）と数理モデルシミュレーションによる解析を進めた。
前年度から検討中のE7K変異体が伝導障害を起こす機序について、IO法で得たゲーティング解析結果をTrovato2020プルキンエ線維モデルに組み込んで検討した。このチャネルの発現・活性増加が興奮伝導速度を減少させ複雑な伝導ブロックを引き起こすことを、単一心筋細胞活動電位モデル、１Ｄケーブル興奮伝播モデルによるシミュレーションによって明らかにし、学術論文として公表した（Hu Y et al., Int J Mol Sci 2021; 原著論文２）。
TRPM4チャネルのQ854R変異体についても同様のゲーティング解析及び数理モデルシミュレーションを行い、（１）活性化ゲートが、静止電位や静止Ca2+濃度付近でも非常に開き易くかつ閉じにくくなっていること、その結果、（２）静止電位が浅く活動電位の再分極が後期相で著しく遅延していること、（３）刺激強度の減少や刺激間隔の短縮に敏感に応答して活動電位が容易に欠落・停止する性質を呈することが分かった。また、Cryo電顕の分子立体構造に基づいた検討から、S2/S3膜貫通領域間に存在する結合ポケットへのCa2+のアクセスが、Q854R変異によるS2-S3リンカー部の構造変化によって強く影響を受ける可能性が示唆された。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究継続中だったE7K変異体について論文として公表できた。また、不整脈性変異体の中でユニークな性質を示すQ854R変異体について、IO法による精密なゲーティングモデルを構築し、興奮の生成や伝導の障害が起こる可能性を明らかにできた。
|
| Strategy for Future Research Activity |
最終年度に当たる2022年度は、残りのTRPM4変異体のゲーティング解析と数理モデル化のみならず、2Dシートモデル、３Dモデルへの組み込みを完成させる。また、コロナパンデミックのために国際共同研究の進捗が著しく遅れている動物モデルの作成も、可能な限り進める。
|
| Causes of Carryover |
コロナ感染拡大に伴う所属機関等からの出張自粛要請により、国内、海外での学会出席や共同研究の打ち合わせに必要な旅費等を使用しなかったため、次年度使用の必要性が生じた。最終年度は、細胞実験や動物実験の消耗品としてだけでなく、海外出張を含めた旅費及び数値シミュレーションに用いるパラレルコンピュータのアップグレードに使用する計画である。
|
Research Products
(4 results)
