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2022 Fiscal Year Annual Research Report

心不全病態におけるmRNA脱アデニル化因子CNOT6Lの抗線維化作用の解明

Research Project

Project/Area Number 20K07285
Research InstitutionKyushu University

Principal Investigator

山口 智和  九州大学, 医学研究院, 助教 (30749940)

Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
KeywordsCNOT6L / 心臓 / 線維化
Outline of Annual Research Achievements

令和3年度までの解析によりCNOT6Lが線維化遺伝子GeneXのpoly(A)遺伝子発現制御を介して心臓線維化の抑制に寄与する知見を得ていた。以上の結果を踏まえ、令和4年度は下記の項目について検討した。
1)CNOT6L KO細胞の作製及びレポーター解析によるCNOT6L脱アデニル化制御の解析:CNOT6LによるGeneXの発現制御の詳細を明らかにするため、CNOT6Lを欠損したHEK293T細胞を作製した。CNOT6L遺伝子を標的とするgRNA発現ベクターの作製、HEK293T細胞への導入、Puromycinによる選別後Western blotにてCNOT6Lタンパク質発現の消失を確認した。GeneX 遺伝子のpromoter領域もしくは3’UTRをluciferase遺伝子に融合したレポータープラスミドを作製し、これらを樹立したCNOT6L KO細胞に導入した結果、GeneX 3’UTRのレポーター活性の上昇を認めた。このことから、CNOT6L はGeneXの3’UTRに存在する何らかのcis-elementを介した脱アデニル化制御を行っている可能性が示唆された。
2)心筋細胞及び心臓線維芽細胞におけるAngII刺激の応答についての解析:生体マウス心臓からコラゲナーゼ灌流法により心臓線維芽細胞を単離し、AngII刺激を行ったところCNOT6L遺伝子を欠損した心臓線維芽細胞においてGeneXタンパク質の発現上昇を認めた。一方で、CNOT6Lタンパク質の発現を抑制した幼若心筋細胞ではAngII刺激に対して野生型細胞に比べ肥大する傾向を認めた。以上の結果から心臓リモデリングにおいてCNOT6Lは、心筋細胞で肥大抑制や細胞死抑制に働くと共に、心臓線維芽細胞における脱アデニル化を介したGeneX mRNAの発現抑制により、心筋の脱落に伴う過剰な線維化を抑制していると考えられる。

  • Research Products

    (9 results)

All 2022

All Journal Article (3 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 3 results) Presentation (6 results)

  • [Journal Article] Identification of Galectin-7 as a crucial metastatic enhancer of squamous cell carcinoma associated with immunosuppression2022

    • Author(s)
      An Jianbo、Nagaki Yushi、Motoyama Satoru、Kuze Yuta、Hoshizaki Midori、Kemuriyama Kohei、Yamaguchi Tomokazu、Ebihara Takashi、Minamiya Yoshihiro、Suzuki Yutaka、Imai Yumiko、Kuba Keiji
    • Journal Title

      Oncogene

      Volume: 41 Pages: 5319~5330

    • DOI

      10.1038/s41388-022-02525-1

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] ACE2-like enzyme B38-CAP suppresses abdominal sepsis and severe acute lung injury2022

    • Author(s)
      Minato Takafumi、Yamaguchi Tomokazu、Hoshizaki Midori、Nirasawa Satoru、An Jianbo、Takahashi Saori、Penninger Josef M.、Imai Yumiko、Kuba Keiji
    • Journal Title

      PLOS ONE

      Volume: 17 Pages: 0270920~0270920

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0270920

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Peritumoral CD16b positive-neutrophil accumulation strongly correlates with regional lymph node metastasis in thoracic esophageal squamous cell cancer2022

    • Author(s)
      Fujita Hiromu、Motoyama Satoru、An Jianbo、Nagakai Yushi、Yamaguchi Tomokazu、Koyota Souichi、Sato Yusuke、Wakita Akiyuki、Imai Kazuhiro、Kuba Keiji、Minamiya Yoshihiro
    • Journal Title

      Surgery

      Volume: 171 Pages: 1535~1542

    • DOI

      10.1016/j.surg.2021.11.022

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] ACE2-like carboxypeptidase B38-CAP suppresses severe acute lung injury induced by aspiration pneumonia and abdominal sepsis as well as SARS-CoV-2 infection2022

    • Author(s)
      山口智和、湊隆文、星崎みどり、韮澤悟、安健博、高橋砂織、今井由美子、 久場敬司
    • Organizer
      第96回日本薬理学会年会
  • [Presentation] 胚発生及び細胞増殖におけるCNOT4ユビキチンリガーゼの生理的役割の解析2022

    • Author(s)
      山口智和, 星崎みどり, 安健博, 河原行郎, 鈴木穣, 稲田利文, 今井由美子, 山本雅, 久場敬司
    • Organizer
      第95回 日本生化学会大会
  • [Presentation] Physiological roles of CCR4-NOT complex and CNOT4 in neuronal homeostasis.2022

    • Author(s)
      Tomokazu Yamaguchi and Keiji Kuba
    • Organizer
      The 9th CCR4-NOT Meeting
  • [Presentation] 微生物由来の ACE2 様酵素 B38-CAP による循環器及び呼吸器病態の治療効果2022

    • Author(s)
      山口智和、星崎みどり、湊隆文、韮澤悟、浅賀正充、安健博、永田諭志、鎌田春彦、神谷亘、河岡義裕、保富康宏、今井由美子、 久場敬司
    • Organizer
      2022 年度生理研心血管研究会
  • [Presentation] アンジオテンシン変換酵素2様酵素B38-CAPによるCOVID-19急性肺傷害の治療効果2022

    • Author(s)
      山口智和、星崎みどり、湊隆文、韮澤悟、浅賀正充、内海大知、安健博、永田諭志、鎌田春彦、神谷亘、河岡義裕、保富康宏、今井由美子、 久場敬司
    • Organizer
      第73回 日本薬理学会北部会
  • [Presentation] Dissecting the roles of CCR4-NOT complex and CNOT4 in maintaining tissue homeostasis.2022

    • Author(s)
      Tomokazu Yamaguchi, Midori Hoshizaki, Jianbo An, Yukio Kawahara, Yutaka Suzuki, Yumiko Imai, Toshifumi Inada, Tadashi Yamamoto, Keiji Kuba
    • Organizer
      第23回日本RNA学会年会

URL: 

Published: 2023-12-25  

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