2021 Fiscal Year Research-status Report
社会ストレスによる樹状突起委縮を担う分子機序の解明とその制御法の確立
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20K07288
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| Research Institution | Kobe University |
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Principal Investigator |
永井 裕崇 神戸大学, 医学研究科, 助教 (30814587)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 社会ストレス / マウス / 樹状突起 / シナプス / ミトコンドリア |
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| Outline of Annual Research Achievements |
社会や環境より受ける過度のストレスは内側前頭前皮質神経細胞の形態的萎縮を組織学的基盤とした認知情動変容を招く。しかし、樹状突起やシナプス構造の萎縮を担う分子細胞生物学的な機序は殆ど分かっていない。本研究では、マウスうつ病モデルである社会挫折ストレスモデルを用いて樹状突起やシナプス構造の萎縮を導く機序を解明することを目的とする。今年度は、樹状突起やシナプス形態変化と関連する細胞内構造変化を明らかにするために三次元電子顕微鏡及び超解像イメージングを用いストレス後の前頭前皮質を観察した。その結果、慢性ストレス後に樹状突起分枝の欠失とミトコンドリアの過剰分裂型形態変化が生じることを見出した。また、ストレスによりミトコンドリアを有するシナプス特異的に構造退縮が生じること、さらにシナプス分画のミトコンドリア特異的に機能低下が生じることを見出した。これらの知見は、ストレスによりシナプスや樹状突起のミトコンドリアが変容し、神経細胞の形態的萎縮を招くことを示唆する。ミトコンドリアは中央代謝系の中心的役割を担う。そのためプロテオミクス解析に中央代謝系分子を網羅的に定量解析し、ストレスにより発現変動を示す分子群を同定した。さらにそのうちの一つについて発現抑制を行うことにより情動変容を抑制できることを見出しつつある。今後は同分子並びに抽出されたその他の候補分子について薬理学的・分子生物学的な操作を実施し、神経細胞の形態的萎縮を担う分子機序、並びに認知情動変容を生じる分子機序を明らかにする。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究は三次元電子顕微鏡や超解像イメージングを駆使し神経細胞の形態及び内部構造を解析すると共に、マルチオミクス解析を実施しストレスによる樹状突起やシナプスの構造変化を担う分子機序を抽出し、分子操作によりその意義を明らかにする。今年度はこれらの研究戦略により抽出された分子について操作的介入を行い、ストレスによる認知情動変容を抑制できる分子及びその他の候補分子を同定できた。これらの分子群が神経細胞の形態に与える影響を今後明らかにすることにより、当初の目的を達成できると考える。そのため研究計画はおおむね順調に進展しているといえる。
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| Strategy for Future Research Activity |
オミクス解析によって得られる大規模データについては、in silico解析手法を駆使して重要な分子及びシグナリング経路を絞り込む必要がある。これまでの検討により中央代謝系を担う分子群が協調して変動することを見出すことに成功し、その重要性について検討を始めることが出来た。今後も、オミクス解析の専門家と協調連携しながらデータ解析手法に改良を重ね、その妥当性を検証していく。タンパク質のみならずトランスクリプトームやメタボロームのマルチオミクスデータを統合し、分子間相互作用及び責任シグナル伝達経路についてさらに詳細な解析を実施する。また、今年度明らかにした認知情動変容を担う分子について、その上流と下流因子を同定することにより、ストレス病態を担う分子シグナリングを解明する。
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| Causes of Carryover |
研究の実施に伴い、計画の細部に関して見直しを図ることにより本年度のコストを抑えることが出来た。また、次年度に必要な消耗品量などの詳細は実施するまで不明な部分があるため、次年度使用額として計上した。使用計画に関しては、当初の研究計画に準じて遂行する。
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Research Products
(12 results)
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[Presentation] Chronic social stress alters synaptic central metabolism for depression2022
Author(s)
Nagai H, Nagai M, Numa C, Yamashita T, Kawashima Y, Ohno N, Kataoka Y, Shimma S, Mimori-Kiyosue Y, Kato T, Soga T, Furuyashiki T
Organizer
第95回日本薬理学会
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