社会ストレスによる樹状突起委縮を担う分子機序の解明とその制御法の確立

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K07288
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: 永井 裕崇 神戸大学, 医学研究科, 助教 (30814587)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: ストレス / うつ病 / 中央代謝系 / シナプス / 前頭前皮質 / マウス

Outline of Annual Research Achievements

社会や環境より受ける過度のストレスは内側前頭前皮質神経細胞の形態的萎縮を組織学的基盤とした認知情動変容を招く。しかし、樹状突起やシナプス構造の萎縮を担う分子細胞生物学的な機序は殆ど分かっていない。本研究では、マウスうつ病モデルである社会挫折ストレスモデルを用いて樹状突起やシナプス構造の萎縮を導く機序を解明することを目的とする。今年度は、ストレスによる発現亢進が認められた分子の発現抑制を実施し、超解像顕微鏡法によりシナプス形態を、そして多角的な行動試験により認知情動変容を調べた。その結果、当該分子の発現抑制により、ストレスによるシナプス構造の退縮と認知情動変容が抑制されることが明らかとなった。当該分子は中央代謝系において中心的役割を担う分子であることから、ストレスによる中央代謝系変容が、ストレスによる神経細胞の萎縮や認知情動変容に重要であることが示された。また、ストレスによる中央代謝系変化が神経細胞の機能構造変化を導く機序を調べるためにリン酸化プロテオミクス解析を実施したところ、ストレスにより、軸索輸送やシナプスの構造・機能を担う分子にリン酸化や脱リン酸化が生じること、そして中央代謝系の正常化によりこれら分子群のリン酸化が変化することを見出しつつある。すなわち、ストレスが神経細胞内部の代謝変容を介して分子シグナルを変化させ、神経細胞内の分子輸送変容を介してシナプスの機能構造変化を導くことが示唆された。今後は、ストレスにより生じる代謝変化がシナプスの機能構造変化を導く機序を解明し、代謝に基づく新規の抗うつ薬創薬標的候補の創出に資する研究を展開する。

Research Products

• [Journal Article] Chronic social defeat stress increases the amounts of 12-lipoxygenase lipid metabolites in the nucleus accumbens of stress-resilient mice. (2022)
  • Author(s): 1.Akiyama S, Nagai H, Oike S, Horikawa I, Shinohara M, Lu Y, Futamura T, Shinohara R, Kitaoka S, Furuyashiki T.
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 12 Pages: 11385
  • DOI: 10.1038/s41598-022-15461-7
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Chronic social stress alters synaptic central metabolism for depression (2023)
  • Author(s): Nagai H, Nagai M, Numa C, Ota K, Yamashita T, Kawashima Y, Ohno N, Kataoka Y, Shimma S, Mimori-Kiyosue Y, Kato T, Soga T, Furuyashiki T
  • Organizer: 第128回日本解剖学会全国学術集会
• [Presentation] 慢性社会ストレスによるシナプス構造変化とその分子機序の解析 (2022)
  • Author(s): 永井 裕崇
  • Organizer: BPCNPNPPP 4学会合同年会
  • Invited
• [Presentation] 社会ストレスによる脳代謝リモデリング (2022)
  • Author(s): 永井 裕崇
  • Organizer: 第16回メタボロームシンポジウム
  • Invited
• [Presentation] 慢性社会ストレスによるシナプス構造変化とその分子機序の解析 (2022)
  • Author(s): 永井 裕崇、古屋敷 智之
  • Organizer: 国立研究開発法人日本医療研究開発機構 精神・神経疾患領域/マルチセンシング連携推進ワークショップ
• [Presentation] 慢性社会ストレスによるシナプス構造変化とその分子機序の解析 (2022)
  • Author(s): Nagai H, Nagai M, Numa C, Yamashita T, Kawashima Y, Ohno N, Kataoka Y, Shimma S, Mimori-Kiyosue Y, Kato T, Soga T, Furuyashiki T
  • Organizer: 第96回日本薬理学会年会
• [Presentation] 慢性社会ストレスはシナプスの中央代謝系を変化して抑うつを誘導する (2022)
  • Author(s): Nagai H, Nagai M, Numa C, Yamashita T, Kawashima Y, Ohno N, Kataoka Y, Shimma S, Mimori-Kiyosue Y, Kato T, Soga T, Furuyashiki T
  • Organizer: NEURO 2022