2022 Fiscal Year Annual Research Report
腫瘍微小環境改善薬による抗腫瘍免疫応答制御機構の解明
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20K07295
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| Research Institution | Osaka Metropolitan University |
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Principal Investigator |
松永 慎司 大阪公立大学, 大学院医学研究科, 講師 (30704910)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 腫瘍微小環境 / 自然免疫 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究目的は生体内でPHD阻害薬により腫瘍内マクロファージ(Mp)が腫瘍増大抑制性Mpへと変化する作用機序を明らかにすることである。in vitroではHIFの亜型であるHIF-1、HIF-2発現レベルを変えることでMpを炎症性および抗炎症性に極性化させる報告はなされているが、生体腫瘍内MpにおいてHIF-1、HIF-2の発現状態を変えることでMpの表現型を変えるという報告はほとんどない。MpのHIF-1、HIF-2発現が表現型、機能に及ぼす影響について検討を行った。
Mp特異的HIF-1過剰発現マウスおよびMp特異的HIF-2欠損マウスに対しPHD阻害薬を投与すると腫瘍増大抑制が認められたが、Mp特異的HIF-2過剰発現およびMp特異的HIF-1欠損マウスに対しPHD阻害薬を投与したところ、腫瘍増大抑制効果は認められなかった。これらの結果から腫瘍内MpではHIF-1亢進が腫瘍増殖抑制に寄与することが示唆された。PHD阻害薬を投与した腫瘍移植モデルマウスの腫瘍組織ならびに遺伝子改変マウスに移植した腫瘍組織よりMpを単離し、網羅的遺伝子発現解析を行った。高発現遺伝子群の中からPHD阻害薬投与により腫瘍増殖抑制に寄与する可能性のある遺伝子を見出し、評価検討を行った。そして見出された遺伝子について、In Vitroにて、骨髄由来Mpに精製タンパク質を添加し、貪食実験を行った結果、貪食能の亢進が観察された。また、精製タンパク質を担癌モデルマウスに投与すると、腫瘍増大抑制が認められた。この結果より見出された遺伝子はPHD阻害薬による腫瘍増大抑制に寄与する可能性が示唆された。また、これらの作用機序を詳細に解析することで新規治療標的分子の創出が期待される。
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