核酸薬を用いた肥満・高血糖を伴う認知機能低下に対する治療戦略

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K07296
• Research Institution: Teikyo University
• Principal Investigator: 青山 晃治 帝京大学, 医学部, 教授 (00420943)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: グルタチオン

Outline of Annual Research Achievements

小胞体蛋白質であるGTRAP3-18 は、神経細胞において抗酸化物質であるグルタチオン（GSH）産生や摂食・血糖調節ホルモンであるα-メラニン細胞刺激ホルモン（α-MSH）産生を制御する蛋白質であり、海馬における抗酸化・記憶学習機構、ならびに視床下部における摂食・血糖値制御に重要な役割を果たしている。
海馬におけるGTRAP3-18 は、アミノ酸トランスポーターの一つであるEAAC1 の細胞膜上への発現を抑制している。EAAC1 は神経細胞におけるGSH 産生を促進するため、GTRAP3-18 の機能を抑制するとEAAC1 の機能が促進され神経細胞内GSH 産生が増加する。また、視床下部におけるGTRAP3-18 は、摂食抑制ホルモンであるα-MSH の前駆ペプチドproopiomelanocortin (POMC)と直接結合しα-MSH の生成を抑制している。本研究では、GTRAP3-18 の発現を制御するmicroRNA（miR-96-5p）を標的としたantimiRを核酸薬として用いることで、海馬GSH 増加による抗酸化・神経変性抑制および認知機能低下抑制作用と視床下部への作用による抗肥満・高血糖改善作用を肥満・糖尿病モデルob/ob マウスで確認することを目的とする。現在、antimiR核酸薬経鼻投与実験にいおて、以下の①～③について結果を解析中である。
① 生後4週の野生型およびob/obマウスへantimiR核酸薬もしくはnegative control antimiRを12週間３日毎に経鼻投与し、摂食量や体重、および血糖値を経時的に測定
② 12週間の経鼻投与終了後の脳組織を用いて海馬抽出液中のGTRAP3-18発現量をWestern Blot法にて測定
③ 12週間の経鼻投与終了後の脳組織を用いて海馬抽出液中のGSH量をHPLC法にて測定

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

新型コロナ感染拡大に伴う研究活動の一部制限と、それに伴う他の職務の増加などが影響している。また、実験条件の設定・確認に時間を要していることも影響している。

Strategy for Future Research Activity

新型コロナ感染拡大による実験への影響は改善されてきており、引き続き実験計画に従って研究を遂行していく。また、実験条件についても検討が進んでおり進行状況は改善されつつある。

Causes of Carryover

実験計画の遂行がやや遅れていることもあって、実験に使用する動物や試薬の購入費用に余剰が生じたため。