2021 Fiscal Year Research-status Report
Analyses of induction mechanisms underlying steroid-resistant asthma by focusing on "Epimmunome"
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20K07301
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| Research Institution | Setsunan University |
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Principal Investigator |
奈邉 健 摂南大学, 薬学部, 教授 (40228078)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松田 将也 摂南大学, 薬学部, 助教 (30783005)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | ステロイド抵抗性 / 喘息 / 自然リンパ球 / 好酸球 / 上皮細胞 / IL-5 / JAK / STAT5 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
2020年度においては、マウス重症喘息モデルを用いたステロイド抵抗性の獲得に、１）インターロイキン（IL）-5－好酸球の経路が関わることを明らかにし、２）そのIL-5の主要な産生源が2 型自然リンパ球（ILC2）であること、ならびに３）ステロイド抵抗性を獲得したマウス肺由来のILC2においては、IL-5高産生性を獲得する病的な形質変化が誘導されていることを明らかにした。
2021年度においては、①ILC2の病的な形質転換を分子レベルで解析するとともに、②好酸球の病的変化について解析し、以下の成績を得た。すなわち、①ステロイド抵抗性を獲得したマウス肺由来のILC2においては、細胞膜のthymic stromal lymphopoietin（TSLP）受容体の発現が遺伝子・分子レベルで増強していることを明らかにした。さらに、TSLP受容体の下流シグナルにある転写因子signal transducer and activator of transcription（STAT）5aならびにIL-2、IL-4などのγcサイトカイン受容体の下流シグナルにあるチロシンキナーゼであるJanus kinase（JAK）3が遺伝子レベルで有意に発現増強していることを明らかにした。また、②ステロイド抵抗性を獲得したマウス肺由来の好酸球においては、グルココルチコイド受容体（GR）αのスプライシングバリアントでありドミナントネガティブ体であるGRβ遺伝子の発現が増強していることを明らかにした。
以上より、ステロイド抵抗性モデルにおいては、ILC2および好酸球にステロイド抵抗性に関連し得る複数の病的分子変化が誘起されていることを明らかにした。これらの分子はステロイド抵抗性喘息治療薬開発の標的となり得るものと考えられる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
2020年度の研究報告において計画した①および②の目的（研究実績の概要に記載）を概ね完了することができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
以下のILC2ならびに好酸球の2方向からステロイド抵抗性獲得の機序にさらに迫る。
（１）ILC2の形質転換とステロイド抵抗性の関連：発現増強したSTAT5がGRと複合体を形成することで、GRとステロイド性抗炎症薬（グルココルチコイド）が複合体を形成することが阻害される、あるいはGR-グルココルチコイドの核内移行・DNA応答配列への結合が阻害される、などの可能性をin vitro実験で検討にする。また、JAK3発現増強に関連し、IL-2などのγcサイトカインシグナルがステロイド抵抗性ILC2を誘導し得る可能性について検討する。さらに、STAT5阻害薬（pimozide）およびJAK阻害薬（デルゴシチニブ）の処置により、ステロイド抵抗性が解除できるか否かについてin vivoモデルで明らかにする。
（２）好酸球のGRβ発現機序について、IL-5の関与を中心に解析する。すなわち、IL-5トランスジェニックマウスにおいてGRβの発現増強があるか否か解析する。さらに、好酸球細胞株Eol-1において、IL-5刺激でGRβの発現増強を誘導するか否か解析する。
以上の検討より、ステロイド抵抗性獲得に関わる本質の分子を明らかにし、それを標的とした創薬研究につなげていく予定である。
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| Causes of Carryover |
対面開催で予定されていた学会のほとんどがオンラインで開催されたため。
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[Journal Article] Pathogenic changes in group 2 innate lymphoid cells (ILC2s) in a steroid-insensitive asthma model of mice2022
Author(s)
Masaya Matsuda, Yoshiyuki Tanaka, Hayato Shimora, Naoki Takemoto, Miku Nomura, Ryogo Terakawa, Kennosuke Hashimoto, Harumi Sakae, Akira Kanda, Hiroshi Iwai, Kazuyuki Kitatani, Takeshi Nabe
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Journal Title
European Journal of Pharmacology
Volume: 916
Pages: 174732～174732
DOI
Peer Reviewed
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