2022 Fiscal Year Research-status Report
先天性角化異常症細胞のゲノム不安定性を招く新規ヌクレオチド除去修復因子の欠損
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20K07308
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| Research Institution | Hamamatsu University School of Medicine |
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Principal Investigator |
丹伊田 浩行 浜松医科大学, 医学部, 准教授 (20336671)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | telomere / NER / XPF / TRF2 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
紫外線照射により生じるピリミジン二量体の修復活性にtelomeraseの触媒サブユニットTERTが必要であることを発見した。TERT以外のtelomerase を構成する各サブユニット(TERC, DKC1)をノックダウンした時にも紫外線照射後のピリミジン二量体の除去修復に遅延が認められた。TERT, TERC, DKC1のノックダウンによりいずれの細胞も紫外線に対する感受性が増すことをclonogenic assayにより確かめた。Telomeraseはtelomere以外にもゲノムに切断が起こるとtelomereリピートを付加する活性があると報告されていることからtelomeraseの欠損によりゲノム全体のピリミジン二量体の除去に欠陥を生じるのか、telomere領域に生じたピリミジン二量体の除去修復が行われないたことによりNERによる修復機構にブレーキがかかるのかまだ結論を得ていない。telomeraseとNERをリンクするような分子を検討し構造特異的エンドヌクレアーゼXPFが関与していることを明らかにした。Telomere領域に生じたピリミジン二量体はXPFにより切断されるがこのステップで生じたギャップをtelomeraseが埋めておりこれが機能しない時telomereの著しい短縮が起こる。TRF2と結合したXPFの活性制御機構がtelomere領域のピリミジン二量体修復に重要と考え検討を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
XPFの活性制御に必要なメチル化修飾を発見し、細胞内での意義（他のタンパクとの結合能への影響）を検討中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
telomereにおけるピリミジン二量体修復の分子機構が明らかとなった後、この領域の修復がなぜゲノム全体の修復に影響するのかを明らかにしていく。
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| Causes of Carryover |
研究が発展的に拡大したため
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