2020 Fiscal Year Research-status Report
Lysosomal exocytosisを介した細胞の酸性環境適応機構
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20K07312
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
船戸 洋佑 大阪大学, 微生物病研究所, 助教 (60505775)
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2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | PRL / リソソーム / 酸性適応 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は細胞のpH応答、特に酸性環境に適応する仕組みとその医学生物学的意義を解明するものである。腫瘍組織内のがん細胞を取り巻く「がん微小環境」はがんの悪性化や治療抵抗性などに大きな影響を与えている。がん微小環境の特性として低酸素や酸性化が知られており、低酸素環境への適応についてはHIF-1を中心とした応答機構の研究が進んでいる。一方、組織酸性化についてはワールブルグ効果など、がん細胞の特殊な代謝様式によることは古くから知られているものの、酸性環境への適応機構の研究は遅れており、通常の細胞には有害な酸性環境下でなぜがん細胞が増殖し続けられるのか、その仕組みはほとんどわかっていない。私たちはがん悪性化のドライバー分子として知られるPRLを高発現させた細胞では環境pHに対する応答性が変化しており、悪性がん組織で見られる弱酸性のpH環境下で最も盛んに増殖することを見つけた。さらにCRISPR/Cas9法を用いたゲノムワイドなスクリーニングなどから、PRL高発現細胞ではリソソーム膜が細胞膜と融合し、高濃度H+などリソソーム内の物質を放出する“lysosomal exocytosis”が生じていることも見つけた。実際、lysosomal exocytosisの実行に必須の分子TRPMLの遺伝子破壊により、PRL依存的なlysosomal exocytosis、pH応答性変化、そしてがん転移が抑制された。これらの実験結果より、PRLはlysosomal exocytosisを介してpH応答性変化を促すことで細胞が酸性の腫瘍環境内でも旺盛に増殖できるようにし、がん悪性化をおし進めることが明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
PRLを介した酸性適応機構について予想以上の進展があり、その成果を投稿論文として公表することもできた。
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| Strategy for Future Research Activity |
さらに研究計画にのっとってケミカルスクリーニングを用いたさらなる機能解析や、個体レベルでの検証をすすめてゆく予定である。
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| Causes of Carryover |
当初予定と比べすでに実験的に十分な成果が出ており、むしろ論文の執筆作業などに重点を置きまた次年度以降に計画しているケミカルスクリーニングなどをより充実させるべく、次年度使用額を発生させた。
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Research Products
(10 results)
