2021 Fiscal Year Research-status Report
タンパク質のメチル化修飾を介した新たな骨格筋量の制御機構の解明とその臨床応用
| Project/Area Number |
20K07315
|
|---|
| Research Institution | Fujita Health University |
|---|
Principal Investigator |
常陸 圭介 藤田医科大学, 医科学研究センター, 助教 (10508469)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
|
| Keywords | 筋萎縮 / メチル化酵素 / 翻訳後修飾 / 筋機能 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
老化や疾患（心不全、腎不全、COPD、筋疾患など）のみならず、様々な要因で生じる骨格筋量の減少(筋萎縮)は、高齢者や患者の活動量や生存率を低下させ、健康寿命の延伸を妨げる主要因である。しかしながら、安全で有効な筋萎縮の治療法はいまだ存在していない。そのため、筋萎縮を引き起こす分子機構を解明し、筋萎縮の治療法を確立することは超高齢化社会を迎えた本邦にとって喫緊の課題となっている。我々はこれまでに、メチル化酵素Mettl21eのノックアウト(KO)マウスを作製し、Mettl21eの欠損により全身の骨格筋の萎縮が生じることを見出している。本研究ではタンパク質のメチル化修飾レベルの変化を介した骨格筋量を制御する新たな分子機構の解明と、ヒトの筋萎縮病態への治療への応用を目指した。
メチル化修飾レベルの変化が骨格筋にどのような変化を引き起こすのか、その詳細は未だ不明である。よって本年度は、筋萎縮や筋肥大など複数の負荷処置を行うことで、メチル化修飾が欠損したMettl21e KOマウスに生じる筋機能の変化を組織レベルで解析した。また我々が作製した特異的なメチル化修飾を認識する抗体を用いて、複数のヒト筋疾患におけるメチル化修飾レベルの変化の解析を行った。加えて、ヒト骨格筋細胞におけるメチル化修飾酵素の発現制御機構を、複数のサイトカインに着目して解析した。さらに、メチル化酵素によってメチル化修飾を受けない変異を導入した遺伝子改変マウスの骨格筋組織の解析も順次進めている。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度は研究計画に従い、遺伝子改変マウスを作製し、メチル化酵素の標的となるタンパク質に変異を導入した遺伝子組み換え動物の筋組織の解析を行った。また、メチル化酵素自体の欠損が、骨格筋の肥大や萎縮下でどのような影響を及ぼすかを明らかにした。さらにヒトの解析も順調に進展しており、ヒト骨格筋組織でのメチル化酵素の発現機構の解析、メチル化酵素によるヒト筋管細胞の肥大誘導への挑戦、また、筋疾患とメチル化レベルとの関係に関しての解析を行った。そのため、現在までの研究の達成度は概ね順調に進展していると考えられる。
|
| Strategy for Future Research Activity |
今後は、メチル化修飾の有無が筋肥大・筋萎縮につながる分子機構を、生化学的・構造生物学的に解析する予定であり、メチル化修飾の有無による筋タンパク質の構造への影響の解析のために、シミュレーションなども取り入れていく予定である。加えて、作製した遺伝子改変マウスに筋肥大や萎縮負荷を起こした場合に、どのような変化が生じるかを明らかにする。
|
| Causes of Carryover |
効率的な研究費の使用により繰越金が発生したため、次年度の研究費と合わせて分子生物学実験に使用する。
|
Research Products
(6 results)
