2021 Fiscal Year Research-status Report
繊毛内における蛋白質の輸送を制御する分子メカニズムの解明
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20K07326
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
茶屋 太郎 大阪大学, 蛋白質研究所, 准教授 (50747087)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 繊毛 / リン酸化 / タンパク質輸送 / キナーゼ / 繊毛病 / 網膜 / ゲノム編集 / マウス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
繊毛病の病態メカニズムを明らかにするために、繊毛病原因キナーゼIck、Makと相互作用する分子のスクリーニングを行い、繊毛病原因遺伝子として知られるSdccag8を候補因子として同定した。免疫沈降法によって、IckとMakはSdccag8のC末端領域 (Sdccag8-C)と相互作用することが明らかとなった。ヒトSDCCAG8のC末端領域を欠損させると考えられる変異が、網膜や腎臓の変性といった様々な器官の異常と関連することが報告されている。これらの結果と知見に基づいてSdccag8のC末端領域に着目し、培養細胞を用いた実験により、Sdccag8-CがSdccag8の基底小体への局在と繊毛形成に必要であることを明らかにした。さらに、in vivoにおけるSdccag8-Cの役割を明らかにするために、ゲノム編集を用いてSdccag8-Cが欠失するように終止コドンをノックインしたSdccag8部分欠失 (Sdccag8ΔC/ΔC)マウスを作製した。Sdccag8ΔC/ΔCマウスを解析したところ、Sdccag8ΔC/ΔCマウスは、口蓋裂、多指、網膜や腎臓の変性、精子形成異常といった繊毛病様の表現型を示し、それらの表現型はIck欠損マウスやMak欠損マウスの表現型と一部類似していた。以上の結果から、Sdccag8-CはSdccag8の基底小体への局在と繊毛形成に必要であること、Sdccag8はIck、Makと機能的に相互作用していることが示唆された。本研究により、繊毛病原因タンパク質の相互作用ネットワークと繊毛病の病態メカニズムの一端が解明されたと考えられる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
IckやMakと相互作用する因子を見出し、その機能を細胞や個体レベルで解析し、論文発表することができたため。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後も主にタンパク質のリン酸化に着目し、繊毛の形成・機能メカニズムの解析を行う。
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[Journal Article] A recessive PRDM13 mutation results in congenital hypogonadotropic hypogonadism and cerebellar hypoplasia2021
Author(s)
Whittaker DE, Oleari R, Gregory LC, Le Quesne-Stabej P, Williams HJ; GOSgene, Torpiano JG, Formosa N, Cachia MJ, Field D, Lettieri A, Ocaka LA, Paganoni AJ, Rajabali SH, Riegman KL, De Martini LB, Chaya T, Robinson IC, Furukawa T, Cariboni A, Basson MA, Dattani MT.
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Journal Title
Journal of Clinical Investigation
Volume: 131
Pages: e141587
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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