2022 Fiscal Year Annual Research Report
新規細胞内アミノ酸センサーの同定と分子機構解明および創薬標的としての可能性の探索
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20K07327
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
奥田 傑 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 准教授 (50511846)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岡西 広樹 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (70792589) [Withdrawn]
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | アミノ酸 / トランスポーター / シグナル伝達 / がん |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、がん細胞におけるアミノ酸感知機構の解析およびその創薬標的としての可能性を探索することを目的としている。アミノ酸はタンパク質の構成因子としての役割のほかに、がん細胞の成長や増殖する際のシグナル因子としても非常に大きな役割を果たしている。がん細胞におけるアミノ酸取り込みおよび感知から、細胞増殖へとつながる仕組みを解析することで、新たな抗がん薬の開発などへとつながる可能性がある。がん細胞は、がん細胞特異的に高発現しているアミノ酸トランスポーターLAT1を介して、正常細胞に比べて大量のアミノ酸を取り込む。細胞内に取り込まれたアミノ酸はシグナル因子として、細胞成長・増殖を制御するmTORC1を活性化する。この一連の流れの最上流に位置するLAT1は、がん細胞における細胞増殖と密接に関係しているため、抗がん薬の標的として注目されている。同様に、細胞内に取り込まれたアミノ酸をシグナル因子として感知し、mTORC1に伝達する役割を担ういくつかのアミノ酸センサーについてもアミノ酸によるがん細胞増殖促進機構に深く関与しているため、新たな抗がん薬の標的となることが期待される。本年度は、アミノ酸感知に直接的または間接的に関与する因子は、LAT1によるアミノ酸取り込みによって影響を受けるシグナル伝達機構に関与しているという想定に基づいて、アミノ酸トランスポーターLAT1阻害薬を用いた際の細胞内シグナル変動解析、およびシグナル変動が見られた経路を同定することで、アミノ酸感知に関連する因子の同定を目指した。その過程において、LAT1阻害薬による全体的なタンパク質合成低下およびその機構を明らかにした。また、LAT1阻害によって変動するいくつかのシグナル経路を同定し、それらを阻害する薬剤とLAT1阻害薬との併用による顕著な抗腫瘍効果を明らかにすることで、臨床応用への可能性を見出した。
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