2022 Fiscal Year Annual Research Report
炎症性微小環境適応機構を標的とした抗腫瘍効果の統合的検討
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20K07337
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
佐々木 克博 京都大学, 医学研究科, 講師 (70739862)
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2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | ユビキチン / LUBAC / 直鎖状ユビキチン鎖 / 細胞死 / 炎症 / 癌 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、ユビキチンリガーゼLUBACの細胞死抑制能を利用した炎症寛容機構に着目し、当該寛容機構の破綻により達成される抗腫瘍効果の検討とそのメカニズムの探索を実施した。前年度までに、抗PD-1抗体の投与実験から、腫瘍免疫脆弱性を亢進させることを見出している。本最終年度は、この免疫に依存した抗腫瘍効果に関して追加実験を実施した。In vitroの実験では、LUBAC機能障害を持つ癌細胞が、T細胞の産生するTNFやIFN-gに脆弱性を示すことを直接的に示し、またIn vivoでは、T細胞を持たないRAG2マウスやNSG免疫不全マウスへの移植実験や、抗体投与によるCD8T細胞やNK細胞のdepletion実験により、これらT細胞やNK細胞が主要な免疫細胞群として、LUBACの機能が低下した腫瘍の進展を強力に抑制していることを明らかにした。だが一方で、これらの実験から免疫非依存的な抗腫瘍効果の存在も明確となり、このメカニズム解明に向けた実験を追加で実施した。NSG免疫不全マウスに移植したLUBAC消失メラノーマ癌の組織染色の結果から、進行性癌で通常認められる壊死組織が大幅に消失していることを見出した（世界初の実験的壊死消失癌の作成）。癌内では貪食性マクロファージが増加しており、壊死組織構築の種となる癌内の死細胞が早急に駆逐されるためであると結論付けた。壊死消失による癌の大規模な組織構造変化は癌内代謝シフト（糖代謝からミトコンドリア主体の代謝経路へ）を引き起こした。また、免疫治療耐性を示す難治性メラノーマと癌代謝との関連が示唆されていたことから、これら壊死消失癌の遺伝子発現解析を実施した結果、この癌でIFN応答性や抗原提示機能の亢進を認めた。
本研究からLUBACによる癌内炎症寛容機構の治療標的としての重要性を示すことに加え、壊死に着目した新たな癌生物学の創出を達成することができた。
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