Regulation of cancer metastasis by molecular chaperone HSP70

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20K07360
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 49010:Pathological biochemistry-related
• Research Institution: Osaka Metropolitan University (2022); Osaka City University (2020-2021)
• Principal Investigator: Shiota Masayuki 大阪公立大学, 大学院医学研究科, 准教授 (30381990)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 木村 健二郎 大阪公立大学, 大学院医学研究科, 講師 (60597285)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: プロテオスタシス / HSP70 / 腫瘍生物学

Outline of Final Research Achievements

Heat shock protein 70 (HSP70) is highly expressed in cancer and are multilaterally related to malignant transformation. However, the molecular mechanism of HSP70s in metastasis remains elusive. To elucidate the significance of HSP70s in cancer migration, we established HSP70-knockout human pancreatic adenocarcinoma PANC-1 cells. We identified that cell migration activity was significantly reduced in HSP70-KO cells to that in parental PANC1 cells. Proteomic analysis indicated that components of adherence junctions, such as N-cadherin and α-, β-, and γ-catenins, were significantly increased in HSP70-KO cells. In particular, β-catenin was found to be constantly degraded by the ubiquitin-proteasome system via Hsp70-dependent phosphorylation. Indeed, Hsp70 showed inverse correlation with β-catenin in migrated cells. These results suggested that HSP70 affect cancer cell migration through β-catenin regulation.

Free Research Field

腫瘍生物学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究によって膵癌細胞ではHsp70がカテニンを分解誘導することで細胞間接着を低下させ、細胞遊走を促進していることが示唆された。Hsp70が結合するコシャペロンに依存して分解を促進するという興味深い知見を得た。転移の初発段階は原発腫瘍の細胞が細胞間接着から離脱することである。がんで高発現したHsp70はカテニンを分解促進し、細胞間接着を低下させることが転移のトリガーになっているのかもしれない。また作出した細胞膜局在Hsp70抗体は顕著な抗腫瘍活性を有していた。有望な創薬シーズを取得すると同時に、細胞膜上のHsp70ががんの生存に必須である可能性や抗腫瘍免疫を抑制しうる可能性が示唆された。