2022 Fiscal Year Annual Research Report
ミトコンドリア分子CHCHD2の疾患特異的変異体の性状解析
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20K07361
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
孟 紅蕊 順天堂大学, 医学部, 非常勤助教 (90736498)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | CHCHD2 / ミトコンドリア / パーキンソン病 / 筋萎縮性側索硬化症 / ショウジョウバエ / カルシウム |
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| Outline of Annual Research Achievements |
パーキンソン病（PD）と筋萎縮性側索硬化症（ALS）は難治性の神経変性疾患である。
神経細胞内への封入体形成が、両疾患に共通する分子病態として観察されている。申請者らは、晩発性PD 原因遺伝子であるCHCHD2 がミトコンドリア呼吸鎖機能調節に関与することを明らかにした。さらにALS 患者からCHCHD2 の変異を見出しており、ALS の発症機序においてもCHCHD2 が関わっている可能性が推測された。そこで本課題では、PD 型、ALS 型のCHCHD2変異体の性状解析を行い、両変異の差異・共通点をショウジョウバエモデルと培養細胞を組み合わせて明らかにする。
ALS変異体はショウジョウバエ運動神経、ドーパミン神経において、加齢の早期からミトコンドリア外への局在性を示した。一方、PD変異体はミトコンドリアで凝集し不溶化する性質があった。CHCHD2ノックアウトSH-SY5Y細胞にCHCHD2のPD、ALS各変異体を再導入し、性状解析を実施した。ALS変異体は、ハエ同様、ミトコンドリア以外に細胞質へ局在することが分かった。In vitroのミトコンドリア輸送アッセイでは、ALS変異体、PD変異体ともに野生型と同様の効率でミトコンドリア内部に輸送されたことから、細胞質への局在は、一旦合成されたCHCHD2が外部へ漏れることによるものと考えられた。
一方、CHCHD2変異体を発現したハエのドーパミン神経の電気刺激後のCa2+動態を調べると、ALS変異体ではミトコンドリアのCa2+緩衝能力が低下していることが示唆された。SH-SY5Y細胞においても、同様の結果が得られた。さらにCHCHD10との結合性はALS変異体で低下し、PD変異体では増強していた。以上の結果から、ALS変異体は機能喪失変異の特性が強く、PD変異体は毒性獲得変異の性質があることが示唆された。
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[Presentation] Two novel variants in CHCHD2 associate with TDP-43 pathology among amyotrophic lateral sclerosis.2022
Author(s)
Ikeda A, Funayama M, Yoshida M, Li Y, Inoshita T, Shiba-Fukushima K, Meng H, Amo T, Aiba I, Saito Y, Atsuta N, Nakamura R, Tohnai G, Sone J, Izumi Y, Kaji R, Morita M, Taniguchi A, Nishioka K, Imai Y, Sobue G, Hattori N, JaCALS
Organizer
第63回日本神経学会学術大会
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