膵腫瘍形成最初期におけるDNA脱メチル化制御の破綻とその分子機序の解明

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K07372
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: 藤倉 航平 神戸大学, 医学研究科, 医学研究員 (50773751)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 膵癌 / 前癌病変 / 脱メチル化

Outline of Annual Research Achievements

膵癌は治療の進展した現在においても予後不良であり、難治癌の代表的存在として知られている。膵癌は多段階発癌モデルが実証されており、膵管上皮細胞や腺房細胞に、KRAS、CDKN2A、TP53、SMAD4等の遺伝子変異が積み上がり、組織学的に定義された前駆体(前癌病変)を介して、浸潤癌に進行すると考えられている。しかしながら、これらBIG4の変異の前段階、つまり腫瘍発生最初期における細胞内異常は依然として未解明である。研究代表者は、膵腫瘍発生の最上流を解明するために、DNA脱メチル化中間産物及び脱メチル化酵素TETを組織学的に解析した。膵癌・前癌病変4型 (PanIN、IPMN、MCN、IOPN) ・正常膵管上皮を対象に、DNA脱メチル化中間産物である5-ヒドロキシメチルシトシンを免疫組織学的に染色したところ、ほぼ全ての病変でシグナル低下を確認した。この現象はすべての異型度の病変で観察されたが、PanINとMCNにおいては高異型度病変でより強い低下が観察された。5-メチルシトシンから5-ヒドロキシメチルシトシンへの転換には、TETファミリー遺伝子が必要なため、TET1を染色したところ、同様に発現の異常低下が確認された。5-ヒドロキシメチルシトシンの存在量とTET1の発現量には明瞭な相関関係が観察され、TET1の低下が5-ヒドロキシメチルシトシンの低下の原因である可能性が示唆された。その一方でTET2との明確な相関関係は見られなかった。現在TETファミリー遺伝子以外の脱メチル化関連因子にも着目しており、5hmCとの関連があるのかないのか調べる予定である。脱メチル化が初期の膵腫瘍においても異常を来していることを包括的に解析し明らかにしたのは、本研究が初めてである。将来的にTET1が引き起こす脱メチル化異常は治療対象となりうることが明らかとなった。