2021 Fiscal Year Research-status Report
Research on signal transduction inhibitors and novel molecules with synthetic lethal effects in melanoma
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20K07377
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| Research Institution | Iwate Medical University |
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Principal Investigator |
前沢 千早 岩手医科大学, 医歯薬総合研究所, 教授 (10326647)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
安平 進士 岩手医科大学, 医歯薬総合研究所, 講師 (90311729)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | DUSP4 / 悪性黒色腫 / BRAF / MAPK |
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| Outline of Annual Research Achievements |
進行期悪性黒色腫の治療成績改善には、ドライバー経路に作用するBRAF/MEK阻害薬の効果延長が命題となっている。本研究では、悪性黒色腫のドライバー経路と補完関係にあり、合成致死をもたらす可能性を持つパートナー分子を特定し、シグナル伝達阻害薬の効果増強/耐性の克服法を開発したい。
本研究では、①DUSP4阻害による、JNK活性化ならびにMITF→BCL2 familyの発現抑制によるアポトーシス誘導経路、および②生存促進性のautophagy阻害の経路に着目し、これらの分子動態ならびに阻害薬BRAF/MEK阻害薬と合成致死効果を持つか検証し、新たな悪性黒色腫治療のプラットフォームの作成に寄与する事を目的として研究を実施した。
当該年度は、昨年度同定したDUSP4経路抑制による悪性黒色腫の増殖能に係る分子間相互作用に関して詳細な解析を行った。代用経路としてのDUSP6の抑制は悪性黒色腫の増殖抑制に深く関与し、阻害薬候補について2種類の候補物質の検証に至った（候補A, B)。候補A, Bとも同程度のIC50を示したが、他のBRAFあるはMEK阻害薬程の効果は無かった。加えて合成致死子効果も認められなかった。また、autophagy阻害の経路に関しては、複数の悪性黒色腫細胞株を用いた我々の検証では、既報の実験結果を再現できず、この経路に関してはこれ以上の探索を保留した。
DUSP6の阻害では十分な悪性黒色腫の増殖抑制効果が得られず、DUSP4特異的な阻害物質の探索が必要と考えられた。次年度はDUSP4の抑制物質の探索研究を深化させ、新規抗がん薬の探索研究を推進したい。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の研究計画で想定した、DUSPsの悪性黒色腫の増殖抑制機構は、MITF非依存性であった。一方でその経路が、DUSP4/6間のクロストークによるものである事が明らかになった事で、本研究の最終目的である悪性黒色腫治療のプラットフォームの作成に関しては、DUSP6が新規分子と標的となる可能性が示された。DUSP6は
阻害薬が存在するものの、その発現抑制は腫瘍増殖には正に働くため、これまで抗がん薬開発の標的とはなっていなかった。さらに、当該年度の研究成果からDUSP6阻害薬の合成致死効果は得られなかった。
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| Strategy for Future Research Activity |
DUSP4/6間のクロストークは、DUSP4の酵素活性によりDUSP6の翻訳後修飾が制御されている可能性を考えている。より効率的に悪性黒色腫の増殖抑制、合成致死をもたらすためには、DUSP4を直接的に阻害する薬物のスクリーニングが必要と考えられた。
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| Causes of Carryover |
autophagy阻害の経路に関して、複数の悪性黒色腫細胞株を用いた検証で既報の実験結果を再現できず、この経路に関してはこれ以上の探索を留保したため数本の抗体の購入が繰り越された。次年度は、DUSP4阻害薬のスクリーニングに係る購入費にあてる。
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