Research on signal transduction inhibitors and novel molecules with synthetic lethal effects in melanoma

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K07377
• Research Institution: Iwate Medical University
• Principal Investigator: 前沢 千早 岩手医科大学, 医歯薬総合研究所, 教授 (10326647)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 安平 進士 岩手医科大学, 医歯薬総合研究所, 講師 (90311729)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: DUSP4 / 悪性黒色腫 / BRAF-MAPK

Outline of Annual Research Achievements

進行期悪性黒色腫の治療成績改善には、ドライバー経路に作用するBRAF/MEK阻害薬の効果延長が命題となっている。本研究では、悪性黒色腫のドライバー経路 と補完関係にあり、合成致死をもたらす可能性を持つパートナー分子を特定し、シグナル伝達阻害薬の効果増強/耐性の克服法を開発したい。
本研究では、①DUSP4阻害による、JNK活性化ならびにMITF→BCL2 familyの発現抑制によるアポトーシス誘導経路、および②生存促進性のautophagy阻害の経路に着目し、これらの分子動態ならびに阻害薬BRAF/MEK阻害薬と合成致死効果を持つか検証し、新たな悪性黒色腫治療のプラットフォームの作成に寄与する事を目的として研究を実施した。 ①DUSP4経路抑制による悪性黒色腫の増殖能に係る分子間相互作用に関して詳細な解析を行い、DUSP4抑制が悪性黒色腫の治療標的分子候補である事を明らかにした。既存のDUSP4阻害薬がライブラリーの中に見つからず、代用経路としてのDUSP6の抑制について検討した。DUSP6は悪性黒色腫の増殖抑制に深く関与し、阻害薬候補について2種類の候補物質の検証に至った（候補A, B)。候補A, Bとも同程度のIC50を示したが、ゼブラフィッシュを用いたin vivoの検証ではLD50が高く、治療戦略への転換を断念した。他のアポトーシス経路との合成致死子効果も認められなかった。②autophagy阻害の経路に関しては既報の実験結果を再現できず、この経路に関してはこれ以上の探索を断念した。
DUSP6の阻害は悪性黒色腫の有効な治療手段とはならず、DUSP4特異的な阻害物質の探索が必要と考えられた。