2021 Fiscal Year Research-status Report
膵がんの線維形成性間質不均一の臨床病理学的意義およびその形状に係る分子機構の解明
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20K07414
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
眞杉 洋平 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (90528598)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 膵がん / 腫瘍微小環境 / 免疫療法 / 腫瘍免疫 / 間質療法 / 腫瘍内不均一 / 画像解析 / 免疫抑制 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
膵がん組織には、腫瘍細胞の数倍もの間質成分が混在し、それらは互いに密接に関わりつつがんの進展に寄与する。近年、膵がん腫瘍間質包括的に標的とした新規治療戦略の開発が試みられ、成果を上げつつある。本研究は、膵がん線維性間質不均一の特徴化ならびに臨床病理学的意義の解明（目的1）、膵がん線維芽細胞不均一を形状する分子機構の解明（目的2）、の2項目を達成し、膵がんに対する間質療法の実用化・個別化への展開の道標となる成果を創出する。
目的１の細目1-2)「腫瘍内線維芽細胞サブタイプとがん細胞・免疫細胞の空間分布解析」に関して、膵癌におけるT細胞浸潤や3次リンパ組織の特徴的分布のデータ(Masugi et al. Mod Pathol 2019)と、膵がん線維性間質の3タイプとの関連、あるいはACTA2・FAP発現で特徴づけられる2種類の線維芽細胞との関連について包括的に検討し、膵癌における免疫抑制が特にFAP陽性線維芽細胞と関連が深いことが明らかとなったとともに、膵癌組織における免疫抑制には他の免疫抑制因子も複合的にかかわる可能性が示唆された。これらの検討結果について、論文や学会発表を行った(Masugi et al. Clin Cancer Res 2022; 眞杉等. 第80回日本癌学会総会臓器別シンポジウム)。
また目的１の細目1-3)「患者間で異なる間質タイプによる膵がん悪性度診断」に関して、多重染色標本を用いず、HE標本で観察・評価した癌間質のタイプで、ある程度の再現性をもって悪性度診断が可能であることが確認された（未発表）。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度までの研究により、目的１の3細目、1-1) 腫瘍内の異なる性格をもつ線維芽細胞サブタイプの同定・自動分別法の確立、1-2) 腫瘍内線維芽細胞サブタイプと免疫細胞の空間分布解析、1-3) 患者間で異なる間質タイプによる膵がん悪性度診断、を達成し、これまでの研究で得られている抗腫瘍免疫データと統合して追加解析を進めた。目的２についても予備実験を進めている段階であり、研究はおおむね順調に進展していると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、目的２「膵がん線維芽細胞不均一を形状する分子機構の解明」により注力して研究を進めていく。これまでのin vitroあるいはマウスおよびヒト組織を用いた予備的実験、最近2年間に多くの施設から報告された研究結果を参照すると、線維芽細胞サブタイプの分化には、TGFbシグナルやNFkBシグナル等が中心的な役割をしていることが明らかとなりつつある。実際、膵癌において特徴的な分布を示すACTA2陽性線維芽細胞ではリン酸化SMAD2あるいはSMAD3が検出されることも確認している。ヒト膵癌組織に見出される線維芽細胞サブタイプについて、特にリン酸化シグナル分子の共局在、それらを制御するパラクラインあるいはオートクラインリガンド発現細胞の同定等により、線維芽細胞不均一性を形状する細胞間交互作用や分子機構の解明を進めたい。
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| Causes of Carryover |
端数として生じた金額27,006円は次年度に繰り越して使用する。使用計画にはおおむね影響を与え無い。
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Research Products
(5 results)
