Regulation of the subcellular localization of p62 and its relation to the physiological role

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20K07421
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 49030:Experimental pathology-related
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: Warabi Eiji 筑波大学, 医学医療系, 講師 (70396612)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: p62 / オートファジー / シャトリング

Outline of Final Research Achievements

p62 is a protein that constantly shuttles between the nucleus and cytoplasm. To elucidate the mechanism and physiological significance of nuclear-cytoplasmic shuttling, I generated p62 mutant mice lacking the nuclear localization signal (NLS) and nuclear export signal (NES) by the CRISPR/Cas9 system (dNLS and dNES mice), and found that all dNES homozygous mice died within 8 weeks of birth, suggesting that the limited nuclear localization of p62 causes abnormal nuclear protein quality control, resulting in podocyte damage.

Free Research Field

分子生物学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

これまでにp62は、オートファジーの選択的基質となることの発見を契機に、タンパク質分解系との関連を中心に盛んに研究が行われているが、細胞質―核間のシャトリングによる「細胞内の局在性と機能」に関する研究は全く無かった。近年、発がんや細胞内に異常タンパク質の凝集体形成を伴う神経系、肝臓の重大疾患に、オートファージー活性の低下によるp62発現量の変化が関与することや、その際に液―液相分離という物理的な現象が関連していることが続々と報告されているが、本研究で得られた成果は、それらに対し新たに細胞内の場の重要性を示唆する生物学的新知見をもたらした。