2022 Fiscal Year Annual Research Report
TGFβ－BMPシグナル均衡崩壊に起因する血管病変形成メカニズム解明
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20K07430
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| Research Institution | Tokyo University of Pharmacy and Life Science |
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Principal Investigator |
伊東 史子 東京薬科大学, 生命科学部, 准教授 (70502582)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | TGF-β / BMP / 難治性血管疾患 / 遺伝子改変マウス / 肺高血圧 / 腫瘍転移 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
トランスフォーミング増殖因子-β（TGF-β）は、BMP、Activinを含むTGF-βファミリーを形成している。このファミリーに属するサイトカインは、生命維持を調節しているため、シグナルの異常はがんの悪性化関与するほか，家族性出血性末梢
血管拡張症や肺動脈性肺高血圧症（PAH）などの難治性血管疾患の原因となることが知られている。本研究では、血管・リンパ管内皮細胞のTGF-β－BMPのバラン
ス異常に起因する難治性血管疾患の血管病変および腫瘍血行性転移のメカニズムを明らかにし、難治性血管疾患治療薬および腫瘍血行性転移抑制薬など新たなが
ん治療薬の開発を目指している。
血管内皮細胞特異的かつタモキシフェン誘導的に細胞内シグナル伝達因子であるSmad1とSmad5遺伝子を欠損したマウスは、血管内皮細胞のBMPシグナルが遮断されると肺高血圧となり死亡することを見出している。このマウスの肺血管構造を可視化すると、ヒト肺高血圧症に類似した血管病変を起こした。肺高血圧は心臓負荷を増大させており、心不全によりマウスが致死となることが明らかとなった。
TGF-βシグナルはがん細胞を悪性化させるが、転移経路となる血管やリンパ管に対する影響は明らかではなかった。そこで、リンパ管内皮細胞特異的にTGF-βシグナルを欠損したマウスを作成したところ、リンパ管の機能不全と腫瘍転移抑制を示した。この結果はTGF-βシグナルがリンパ管の機能と構造を維持し、腫瘍転移を促進することを示した。さらに、TGF-βファミリーに属するMyostatinを阻害するペプチド製剤を作成した。Myostatin阻害ペプチドはがん悪液質がもたらす筋肉消耗を改善することを悪液質モデルマウスで示した。
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