2022 Fiscal Year Annual Research Report

接着分子CADM1が基軸となる慢性腎臓病の尿細管間質病変形成

Research Project

Project/Area Number	20K07434
Research Institution	Kindai University
Principal Investigator	萩山満近畿大学, 医学部, 講師 (60632718)
Project Period (FY)	2020-04-01 – 2023-03-31
Keywords	上皮変性・アポトーシス / 細胞外切断 / 慢性腎臓病 / 尿細管間質病変
Outline of Annual Research Achievements	慢性腎臓病では尿細管上皮変性・炎症細胞浸潤・間質線維化より成る尿細管間質病変が生じ、その重篤化が不可逆的な腎機能障害を導くと認識されているが、本病態の分子機序解明は十分ではない。 Cell adhesion molecule 1（CADM1）は免疫グロブリンスーパーファミリーに属する膜1回貫通型の接着分子であり、上皮極性の維持に寄与する。CADM1は尿細管上皮に発現し、上皮細胞が密な単層を形成する際、CADM1発現が上昇し、細胞が生存する上で重要な役割を果たすことを報告した。機能調節機構のひとつとして、CADM1は細胞外領域が酵素的に切断（shedding）される。慢性腎臓病ではこのCADM1 sheddingが亢進し、全長型のCADM1が減少するとともに細胞内断片（CTF）が細胞内に過剰に蓄積して、上皮変性・アポトーシスが誘導されることを見出した。またCADM1のsheddingによって産生されるCADM1細胞外断片（CADM1-NTF）は尿中に放出される。先行研究において、CADM1細胞外認識抗体を得た。本抗体を用いたELISAを構築し、尿中CADM1-NTFを測定した。尿中CADM1-NTF濃度が高ければ高い程、尿細管間質病変の重篤度と糸球体濾過率（GFR）とがより強く逆相関することを明らかにした。慢性腎臓病の尿細管間質病変は上皮変性・消失とそれを埋める炎症・間質線維化である。CADM1-NTFは尿中だけでなく、皮質間質中にも放出されていると考えられ、分泌型CADM1-NTFトランスジェニックマウスを作製し、慢性腎臓病における尿細管間質中CADM1-NTFと尿細管間質病変との相関について検討した。