2022 Fiscal Year Final Research Report

Identification of cancer suppressor genes that suppress tumorigenesis by mutant KRAS- involvement in pancreatic cancer

Research Project

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Project/Area Number	20K07436
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 49030:Experimental pathology-related
Research Institution	Miyagi Prefectural Hospital Organization Miyagi Cancer Center
Principal Investigator	Sato Ikurou 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), ティッシュバンクセンター, 部長 (50225918)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	島礼地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん薬物療法研究部, 部長 (10196462) 山下洋二地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん薬物療法研究部, 特任研究員 (30420045) 加藤浩之地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん薬物療法研究部, 共同研究員 (90770347)
Project Period (FY)	2020-04-01 – 2023-03-31
Keywords	舌癌 / マウス発がん実験 / PP6 / KRAS
Outline of Final Research Achievements	To examine effects of PP6 gene (Ppp6c) deficiency on pancreatic tumor development, we developed pancreas-specific, tamoxifen-inducible Cre-mediated KP (KRAS(G12D) plus Trp53-deficient) mice (cKP mice) and crossed them with Ppp6cflox/flox mice. cKP mice with homozygous Ppp6c deletion developed pancreatic tumors, became emaciated within 150 days of mutation induction. At 30 days, comparative analysis of genes commonly altered in homozygous versus WT Ppp6c cKP mice revealed enhanced activation of Erk and NFkB pathways in homozygotes. By 80 days, the number and size of tumors significantly increased in pancreas of Ppp6c homozygous relative to heterozygous or WT cKP mice. Ppp6c -/- tumors were pathologically diagnosed as pancreatic ductal adenocarcinoma undergoing the epithelial-mesenchymal transition. Transcriptome and metabolome analyses indicated enhanced cancer-specific glycolytic metabolism in Ppp6c-deficient cKP mice and increased expression of inflammatory cytokines.
Free Research Field	実験病理学関連
Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements	浸潤性膵管癌は、5年生存率がわずか10％という極めて致死率の高い癌であるが、いまだ十分な有効性を持った治療法は存在せず、新しい治療法の開発が求められている。今回我々が作成したマウス膵癌発生マウスでは、わずか150日で、体重減少、サルコペニア、血清中炎症性サイトカインの上昇、脂肪組織の消失が見られ、ヒトの膵がんで認められる悪液質に類似した症状を示した。本マウスは極めて早期にヒト膵癌発生を再現できるという特徴をもつ。このマウスを用いて、悪液質をもつ膵癌の発生機構の解明や、予防法や治療の開発に役立てることができると考える。