2022 Fiscal Year Annual Research Report
大腸がん自然転移モデルを利用した転移関連遺伝子の探索
| Project/Area Number |
20K07440
|
|---|
| Research Institution | Aichi Cancer Center Research Institute |
|---|
Principal Investigator |
藤下 晃章 愛知県がんセンター(研究所), がん病態生理学分野, 主任研究員 (50511870)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
|
| Keywords | 転移 / 大腸がん |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
これまでに4つの大腸がんに関連する遺伝子変異 Ctnnb1 +/loxEX3; Kras+/LSL-G12D; Trp53 lox/lox; Smad4 lox/loxを組み合わせることで、大腸がんを自然発生し肝臓へ転移するモデルマウス（CKPSマウス）の作出に成功している。このCKPSマウスの解析から、大腸がんの転移にはcAMP/PKA/CREB経路の活性化とTGF-beta/SMAD4経路の抑制を介して大腸がん細胞のがん幹細胞性を制御することが必要であることを見出した。一方、このモデルマウスは大腸がんを100%発症するが、肝臓へ転移する個体はそのうち20%程度であることから、大腸がんの転移には遺伝子変異に加えさらなる要因が必要であることを示唆している。
本研究ではPiggyBackトランスポゾンを利用した生体レベルでの機能的スクリーニングを実施しており、これまでにCKPSマウスとトランスポゾンマウスを交配し、作出されたマウスは転移性大腸がんの発症頻度がおよそ40%に上昇することを確認した。このモデルマウスの大腸がん原発巣および転移巣および周辺正常組織を採取し、トランスポゾン導入部位を調査したところ、既に大腸がん細胞の転移を促進させることが報告されているDDR1を同定した。そのためDDR1以外の大腸がん転移に関わる遺伝子やシグナル経路について検証し、これまでに翻訳と関わりのある遺伝子EIFが転移を制御する可能性を見出した。さらにこの翻訳関連遺伝子EIFがNPCのタンパク発現を制御することも確認した。NPCの発現と臨床大腸がん患者の予後について相関を調べたところ、NPCの遺伝子発現が高い大腸がん患者では生存期間が短いことが確認された。これらの結果から、EIFによる翻訳制御は大腸がんの転移を促進する可能性が示唆された。
|
