Sleeping Beautyマウス肝発がんモデルを用いた新規肝がん治療薬の開発

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K07443
• Research Institution: Yamagata University
• Principal Investigator: 山本 雅大 山形大学, 医学部, 助教 (30431399)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: Sleeping Beautyトランスポゾン

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、Sleeping Beautyトランスポゾン肝発がんモデルを用いて、肝がんに対する新規の分子標的治療を開発することを目的とする。Sleeping Beautyトランスポゾンで発がんするとその発がんの要した遺伝子に特徴的な表現型を示す腫瘍が形成される。本研究代表者はこれまでに、マウス肝細胞にて、活性化型AKTと活性化型YAPの組み合わせにより胆管がんが誘導されることを報告した（Yamamoto et al., Am J Pathol 2018）。本年度は、その過程で活性化するシグナルを検討し、そのシグナルを標的とした治療方法の検討を行った。
活性化型AKTと活性化型YAPの組み合わせで誘導されたマウス胆管癌において、活性化しているシグナル経路のスクリーニングを行なった。結果、これまで研究代表者が報告している、Notch経路とMycに加えて、シグナルAが活性化していることが明らかになった。
次に、活性化型AKTと活性化型YAPの組み合わせで誘導したマウス胆管癌より樹立した細胞株を用いて、シグナルAの活性を抑制する薬剤を見つけることを目的に、薬剤スクリーニングを行なった。そうしたところ、薬剤Aが胆管癌細胞株においてシグナルAを抑制することが明らかになった。
実際に、薬剤Aの生体内での効果を検討するために、活性化型AKTと活性化型YAPの組み合わせで胆管癌を誘導したマウスに遺伝子導入３週間後より薬剤Aを投与した。in vivoイメージングで、薬剤A投与により腫瘍の増大に影響なかった。また、屠殺時の肝重量および肝・体重比いずれも薬剤Aの投与で変化なかった。結果、今回の投与量、期間では、薬剤Aの生体内での効果は認められなかった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

AKTとYAPで誘導した肝腫瘍にて活性化している新たなシグナルを発見し、in vitroの段階ではあるがそれを抑制する薬剤を見つけたため。

Strategy for Future Research Activity

今後は、薬剤の投与量の増量や投与期間の延長することにより、薬剤Aの効果が見られないかを検討し、効果が見られた場合には腫瘍の形態変化等、詳細な病理学的な検討を追加し、薬剤Aの胆管癌への影響を調べる。