2021 Fiscal Year Research-status Report
Biomarkers for predicting response to immune checkpoint inhibitor therapy in malignant melanoma.
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20K07449
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| Research Institution | Kitasato University |
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Principal Investigator |
星野 昭芳 北里大学, 医学部, 助教 (00392382)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
村雲 芳樹 北里大学, 医学部, 教授 (40324438)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 悪性黒色腫 / 免疫チェックポイント阻害薬 / 治療効果予測 / バイオマーカー / 事前予測 / tumor mutation burden / 損傷乗り超えDNA修復 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
2021年度(研究2年目)は、①悪性黒色腫患者病理組織標本を用いた病理組織学的解析、および②遺伝子改変した悪性黒色腫の培養細胞株を用いた細胞生物学的解析、について昨年度までに得られた成果を取りまとめて論文投稿を行い、研究成果は Pathology International 誌に掲載された(Hoshino A et al., Pathol Int. 2022 Jan;72(1):14-24. PMID: 34637584)。
本年度は、黒色腫患者患者における免疫チェックポイント阻害薬の治療効果予測に対して、REV7発現量が定量的予測指標となりえるかにつき、阻害薬使用患者のホルマリン固定・パラフィン包埋病理組織切片を順次作成し、解析を実施した。解析要件を満たす約30症例について、H.E.染色, REV7抗体を用いた免疫組織化学染色法、ならびに発現RNA量のin situ hybridization法による定量化を実施した。Rev7発現の強度が有意に治療効果と関連していることを明らかにした。これまでの成果は申請書に立案した仮説を証明しており、進捗は順調である。
免疫チェックポイント阻害薬の治療効果は、腫瘍に発生した突然変異の蓄積、すなわち遺伝子変異蓄積量(tumor mutation burden: TMB)と連関することが既に知られており、これまでの研究において得られたREV7発現量の変化が、TMBの変化と密接に連関しているかに焦点を絞り、臨床検体を用いたTMB量定量化に着手したところである。阻害薬を使用した患者の治療効果を簡便に事前予測可能な指標として活用をすべく、研究を実施中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究計画は、研究実績の概要の欄に記載した通り、概ね順調に進展している。
免疫チェックポイント阻害薬の事前効果予測に供する検体は、予定されていた約50症例には満たず、約30症例を得たのみである。しかしながら、すでに統計学的有意差をもって、REV7免疫組織化学染色にて強陽性の染色結果が得られた症例には、免疫チェックポイント阻害薬が有効であった患者が複数名含まれており、Rev7タンパクの発現強度が臨床病期と関連している傾向が示されている。これまでの成果は申請書に立案した仮説をほぼ証明しており、進捗は順調である。
最終年度は、ひき続いてREV7発現量が、免疫チェックポイント阻害薬の有効性を治療効果を正確に反映しうるバイオマーカーたり得るかにつき、遺伝子変異蓄積量(tumor mutation burden: TMB)との連関につき、遺伝子解析を実施する。この解析に際しては、すでに実施施設におけるヒトゲノム研究審査委員会における倫理審査を経て承認を得られている。
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| Strategy for Future Research Activity |
最終年度は、免疫組織化学染色法およびin situ hybridization法によって得られた染色強度結果を、臨床応用に耐えうるような簡便・正確かつ客観的に評価可能な指標とするための環境整備を実施する。また染色強度が偶然の一致ではなく、遺伝子変異量の蓄積と正に相関していることをより客観的に証明すべく、患者検体を用いた遺伝子変異蓄積量(tumor mutation burden: TMB)の遺伝子解析を実施する。この解析に際しては、昨年度中に実施施設におけるヒトゲノム研究審査委員会における倫理審査を経て研究に対する承認を得られている。
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| Causes of Carryover |
実験は計画通りに概ね順調に推移しており、悪性黒色腫患者検体を用いた病理組織学的解析、免疫組織化学染色法およびin situ hybridization法におけるREV7発現強度の解析はおおむね終了した。解析予定症例数として50症例を見込んだが、実際に解析対象となった患者数は約30症例にとどまったため、予定した使用額の範囲内で解析を終了した。なお新型コロナウィルス感染症が拡大した影響で遺伝子解析に関する費用は、当初予測に比して大幅に値上がりしており、最終年度には、免疫チェックポイント阻害薬に関連した遺伝子解析に対して前年度余剰分を含めて充当する予定である。
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