2021 Fiscal Year Research-status Report
BCL11B変異によるヒト原発性免疫不全症発症機序の解明
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20K07459
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| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
奥山 一生 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, 研究員 (60712750)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | ヒト原発性免疫不全症 / T細胞初期分化 / Bcl11b / 転写制御 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
BCL11B遺伝子のp.N441K変異がどのような作用機序でヒト原発性免疫不全症を発症させるのかを解明するために、ヒトp.N441Kに相当するマウスBcl11b遺伝子p.N440K変異を導入した遺伝子改変マウスを作製し解析を行った。Bcl11b p.N440Kマウスでは新生児期にT細胞分化が遅延すると共に、異常なNKp46陽性細胞集団が胸腺内に出現する。これまでの研究成果から、胸腺内でのNKp46陽性細胞の分化はBcl11aが抑制することを明らかにしている。Bcl11b p.N440Kマウスでは、p.N440K変異タンパク質がBcl11bのみならずBcl11aに対しても優勢阻害効果を発揮することで、Bcl11aによる分化抑制が干渉されていると考えられる。Bcl11b p.N440KマウスにおいてNKp46陽性細胞の分化がどのようにして誘導されているのかを検討するために、p.N440Kタンパク質の分子間相互作用を網羅的に解析した。その結果、p.N440K変異によりBcl11bとTcf1との相互作用が減衰することが分かった。Tcf1の転写活性を測定したところ、Bcl11b存在下でTcf1の転写活性は低下したことから、Bcl11bはTcf1と結合することでTcf1の機能を阻害することが示唆された。試験管内分化誘導法を用いてNKp46陽性細胞分化におけるTcf1の機能解析を行ったところ、Tcf1発現を阻害することでNkp46陽性細胞分化が抑制されることが分かった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
Bcl11b p.N440K変異タンパク質の分子間相互作用を解析することで、Bcl11bによるTcf1の転写活性抑制が、正常な胸腺内T細胞分化に重要であることを見出した。これまでの研究成果をもとに、現在論文を執筆中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
論文を作成し、学術雑誌に投稿予定である。
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[Journal Article] B Lymphocyte Specification Is Preceded by Extensive Epigenetic Priming in Multipotent Progenitors2021
Author(s)
T. Strid, K. Okuyama, J. Tingvall-Gustafsson, J. Kuruvilla, C. Jensen, S. Lang, M. Prasad, R. Somasundaram, J. Ahsberg, S. Cristobal, S. Soneji, J Ungerback, and M. Sigvardsson
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Journal Title
The Journal of Immunology
Volume: 206
Pages: 2700～2713
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] A variant in human AIOLOS impairs adaptive immunity by interfering with IKAROS2021
Author(s)
M. Yamashita, H.S. Kuehn, K. Okuyama, S. Okada, Y. Inoue, N. Mitsuiki, K. Imai, M. Takahi, H. Kanegane, M. Takeuchi, N. Shimojo, M. Tsumura, A.K. Padhi, K.Y.J. Zhang, B. Boisson, J.L. Casanova, O. Ohara, S.D. Rosenzweig, I. Taniuchi, and T. Morio
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Journal Title
Nature Immunology
Volume: 22
Pages: 893～903
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] T and B cell abnormalities, pneumocystis pneumonia, and chronic lymphocytic leukemia associated with an AIOLOS defect in patients2021
Author(s)
H.S. Kuehn, J. Chang, M. Yamashita, J. Niemela, C. Zou, K. Okuyama, J. Harada, J. Stoddard, R. Baxter, E. Hsieh, M. Garofalo, T. Fleisher, T. Morio, I. Taniuchi, C. Dutmer, and S. Rosenzweig
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Journal Title
Journal of Experimental Medicine
Volume: 218
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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