2022 Fiscal Year Annual Research Report
C型肝炎ウイルスによる脂肪滴肥大化維持の分子機構とウイルス学的意義の解明
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20K07514
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| Research Institution | Kobe University |
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Principal Investigator |
勝二 郁夫 神戸大学, 医学研究科, 教授 (40356241)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | HCV / NS3/4Aプロテアーゼ / SPG20 / TIP47 / ADRP |
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| Outline of Annual Research Achievements |
HCV感染患者の肝に脂肪化が発症することは臨床上よく知られ、HCV感染による脂質代謝系の変化が詳細に解析されてきた。しかし、HCV感染初期に肝細胞で脂肪滴（Lipid droplet, LD)が肥大化し、肥大脂肪滴が維持される分子機構は不明である。本研究では、以下の３点について解析を行う。1) 脂肪滴肥大化維持に必要なウイルス因子および宿主因子の同定、2) 脂肪滴肥大化維持に必要な分子機構の解明、3) 脂肪滴肥大化抑制法の開発。研究方法はHCV感染培養系、HCV RNAレプリコン系、プラスミド発現系を用い、HCV NS3/4Aプロテアーゼによる脂肪滴調節因子SPG20の切断とアディポフィリン(ADRP)量の変化と脂肪滴肥大化の維持の関連について解析する。さらにDAA製剤などの薬剤による脂肪滴縮小効果を解析した。 2020年度から2022年度の結果は以下の通りである。1. HCV感染によるJNK活性化とAIP4のリン酸化および活性型変換の解析. 2. HCV感染によるE3リガーゼAIP4によるADRPユビキチン化および発現量の解析. 3. 脂肪滴周囲蛋白質（SPG20, TIP47, ADRP）およびユビキチンリガーゼAIP4によるADRPユビキチン化機構の解析を行った。その結果、HCV JNK活性化によりAIP4のリン酸化、活性化が引き起こされること、ADRPがユビキチン化を受け蛋白質量が減少すること、しかし、脂肪滴周囲のADRP量は減少しないことを明らかにした。HCV感染細胞の免疫蛍光染色から、ADRPは主にLD周辺に局在し、細胞質ADRPは減少していることが明らかになった。以上のことから、HCV NS3/4AプロテアーゼがSPG20を特異的に切断し、Itchを介したLD関連ADRPのユビキチン依存性分解を阻害し、大きなLDの形成が促進されると考えられた。
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