Structural and functional analyses of oncogenic signal-inducing retrovirus envelope in ovine pulmonary adenocarcinoma

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20K07523
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 49060:Virology-related
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: MAEDA Naoyoshi 北海道大学, 薬学研究院, 特任准教授 (80444800)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: レトロウイルス / JSRV / ENTV / トランスフォーメーション / 腫瘍 / タンパク質 / 構造解析 / 宿主因子

Outline of Final Research Achievements

Enzootic nasal tumor virus type 2 (ENTV-2) and jaagsiekte sheep retrovirus (JSRV) are known to be causative agents of enzootic nasal adenocarcinoma in goats and ovine pulmonary adenocarcinoma in sheep, respectively. We found that ENTV-2 envelope could induce oncogenic transformation of rat cell lines; inhibitor experiments revealed that MEK-MAPK and PI3K-Akt signaling pathways are involved in the ENTV-2 envelope-induced cell transformation. In addition, multiple assays were performed to confirm activation of several molecules including Rac1 that comprise signaling pathways involved in cell adhesion and motility. These results indicated that ENTV-2 envelope, like the JSRV and ENTV-1 envelopes, could induce oncogenic transformation by similar signaling pathways. In the mutational analyses, several amino acids in the SU domain of ENTV-2 envelope resulted in reducing transformation activity. Further, the ENTV-2 envelope-transformed clone cells were capable of forming tumors in nude mice.

Free Research Field

ウイルス学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

エンベロープは本来、標的細胞への侵入の際に機能するウイルス膜タンパク質であるが、JSRV/ENTVエンベロープはがん遺伝子としても機能することで呼吸器系の上皮細胞を腫瘍化し、腺がんを発症させる極めてまれな題材であり、腫瘍ウイルス学の発展に寄与することができる学術的価値を有している。またJSRVとENTVのエンベロープは、GPIアンカー型分子Hyal-2 を受容体として細胞侵入時に使用するにもかかわらず、ヒツジ個体で腫瘍発生器官を異にすることから、「ウイルス感染→細胞指向性→発がん」を研究する上で理想的なモデルになる。また、エンベロープの構造機能相関の解明は、有効な治療法やワクチン開発に繋がる。