2022 Fiscal Year Annual Research Report
新規接着斑構成因子 FAP1 依存的ながん転移メカニズムの解明
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20K07564
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
辻岡 政経 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, プロジェクト講師 (60442985)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | がん / 接着斑 / FRNK / FAK / DNA損傷ストレス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者は、接着斑構成因子FAP1ががんの悪性化に関与することを明らかにしてきた。本研究課題では、FAP1の機能と発現制御機構を明らかにすることにより、がんの新たな悪性化機構を解明すること、FAP1を標的とした抗がん剤候補化合物を探索すること、が目的である。
FAP1は、既に知られていた接着斑因子FRNKと同一であった。本研究において、FRNKがDNA損傷ストレスにより強く発現誘導されること、FRNKを発現するin vivoのがん組織では、DNA損傷ストレスマーカーも発現していること、を明らかにした。また、Frnk遺伝子の発現は、転写因子NRF2に依存的であった。NRF2の阻害剤であるML385によって、FRNKの発現が阻害されたため、この化合物を抗がん剤候補の一つとして注目している。
FRNKは、その発現により類似タンパク質のFAKと入れ替わり、接着斑を安定化して、細胞-基質間接着を増強することを見出した。また、がんの皮下移植実験により、皮下でのがんの生着、がん細胞塊の成長にFRNKが必要であることを明らかにした。in vitroの腫瘍塊形成実験においても、FRNK欠損株は、一旦形成された腫瘍塊が維持されず、分散していく様子が観察された。さらに、ヒトのがん検体では、原発巣組織に比べて、転移組織で高頻度にFRNKの発現が検出された。
以上の結果から、DNA損傷ストレスを受けた生体中のがん細胞が、転写因子NRF2の作用により、FRNKを発現して接着を増強することにより、がんの転移、生着、腫瘍塊の成長を促進していると予想している。
当該年度は、ヒト大腸がん株におけるFRNKの強制発現により、細胞の浸潤能が上がることをin vitroのアッセイにより見出した。
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Research Products
(6 results)
