2020 Fiscal Year Research-status Report
悪性脳腫瘍の不均一性と治療抵抗性に働く細胞系譜転換の分子基盤
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20K07566
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
小林 昌彦 金沢大学, がん進展制御研究所, 助教 (70285633)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 膠芽腫 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
悪性神経膠腫（グリオーマ）は、治療抵抗性の予後不良悪性疾患であり、未だ治癒に至る有効な治療法は開発されていない。グリオーマは、遺伝子発現プロファイルにより４つのサブタイプに分類されている。しかし、様々なストレスが刺激となり腫瘍内においてサブタイプ間での移行、いわゆる細胞系譜転換と、それに伴う細胞形質変化を生じることが知られている。特に、比較的予後が良好なproneuralサブタイプの腫瘍が、再発時に悪性度が高く治療抵抗性のmesenchymalサブタイプの腫瘍に変わるpronerual-mesenchymal transitionが問題になっている。このサブタイプ転換とmesenchymalサブタイプの治療抵抗性の機構を明らかにするために、mesenchymalサブタイプマーカーの１つであるCD44を利用し、患者由来膠芽腫細胞TGS04の細胞培養から、CD44高発現細胞と低発現細胞とを分画し、それぞれのサブポピュレーションの表現系を解析した。その結果、CD44高発現細胞はmesenchymalサブタイプの発現パターンを、CD44低発現細胞はproneuralサブタイプの発現パターンを示すこと、また、CD44高発現細胞は、低発現細胞に比べ、多種類の治療薬、および、X線処理に抵抗性を示すことを見出した。そこで、ゲノム編集によりCD44ノックアウト細胞を作製し、治療抵抗性への効果を調べたところ、CD44のノックアウトは治療抵抗性に影響しないことがわかった。また、proneuralサブタイプ転写因子OLIG2の強制発現がCD44レベルと治療抵抗性を抑制することがわかった。これらのことから、CD44は治療抵抗性の指標であるが、治療抵抗性を付与する因子ではないこと、OLIG2はサブタイプ転換と治療感受性を制御していることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
mesenchymalサブタイプマーカーの１つであるCD44を利用し、同一細胞培養集団において細胞をCD44高発現群と低発現群とに分離したところ、CD44高発現群はmesenchymalサブタイプの性質を、CD44低発現群はproneuralサブタイプの性質を示し、CD44高発現群は治療処理に抵抗性を示すことを見出した。さらに、proneuralサブタイプ転写因子であるOLIG2がCD44のレベルと治療抵抗性を抑制することを見出した。以上より本研究課題はおおむね順調に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
分離したCD44高発現細胞と低発現細胞を用いて、RNA-seqにより遺伝子発現の差異を解析し、サブタイプ転換とmesenchymalサブタイプの治療抵抗性に関与する遺伝子の探索を行う。また、患者由来膠芽腫細胞をマウスの脳に移植し、膠芽腫を形成させ、その腫瘍内の不均一性、すなわち、proneuralサブタイプ腫瘍細胞とmesenchymalサブタイプ腫瘍細胞の分布を解析する。
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[Journal Article] Pillar[6]arene acts as a biosensor for quantitative detection of a vitamin metabolite in crude biological samples2020
Author(s)
Masaya Ueno, Takuya Tomita, Hiroshi Arakawa, Takahiro Kakuta, Tada-aki Yamagishi, Jumpei Terakawa, Takiko Daikoku, Shin-ichi Horike, Sha Si, Kenta Kurayoshi, Chiaki Ito, Atsuko Kasahara, Yuko Tadokoro, Masahiko Kobayashi, Tsutomu Fukuwatari, Ikumi Tamai, Atsushi Hirao & Tomoki Ogoshi
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Journal Title
Communications Chemistry
Volume: 3
Peer Reviewed / Open Access
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