RNF168が制御する新たなRNA代謝経路とそれが寄与するがん増殖の分子機構

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K07578
• Research Institution: Japanese Foundation for Cancer Research
• Principal Investigator: 渡邉 健司 公益財団法人がん研究会, がん研究所 がん生物部, 研究員 (80404333)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: DNA二重鎖切断 / スプライシング / 転写機構

Outline of Annual Research Achievements

細胞内においてDNA損傷応答機構とRNAの転写、翻訳及びRNAの代謝機構は相互に関連し、細胞の恒常性の維持に関与している。しかしながらその詳細なメカニズムは解明されていない。本課題ではDNAの二重鎖切断応答と新たにRNA代謝経路の制御機構に関与すると考えられるユビキチンライゲースRNF168に着目することによって、細胞の恒常性の維持におけるこの２つの経路のクロストークを明らかにする。RNF168はDNA二重鎖切断に応答しDNA損傷部位に集積することが知られており、ヒストンのユビキチン化を介してDNA損傷修復反応を促進することが知られていたが、ヒストン以外の基質についてはほとんど知られていない。申請者は多くのスプライシング因子がRNF168の基質候補であることを以前より見つけておりDNA二重鎖切断時におけるスプライシング機構とそのユビキチン化による制御の解明を今回試みた。DNA二重鎖切断部位に集積するタンパク質であるMDC1（申請者は今回新たなRNF168の基質候補として見出した）がDNA損傷が生じていない場合でも転写機構の足場となりスプライシング因子のアセンブリーを促進しRNA polIIによる転写を効率化していることを見出した。一方、DNAの二重鎖切断部位では損傷応答によって集積したMDC1がDNA損傷部位において polIIを含めた転写機構を安定的に維持し、DNA損傷部位での新規のRNA鎖合成を促進し損傷DNAの修復反応を効率化していることを見出した。この新たなMDC1が関与するRNA転写を介したDNA修復機構を共著者として論文に発表した。DNA二重鎖切断時におけるスプライシング機構のユビキチン化による制御に関しては当初の予定とは異なり、見出すことはできなかったが、今後この新たなDNA修復機構とRNF168によるユビキチン化の制御機構が明らかにされることが期待される。

Research Products

• [Journal Article] MDC1 maintains active elongation complexes of RNA polymerase II (2023)
  • Author(s): Pappas George、Munk Sebastian Howen Nesgaard、Watanabe Kenji、Thomas Quentin、G?l Zita、Gram Helena Hagner、Lee MyungHee、G?mez-Cabello Daniel、Kanellis Dimitris Christos、Olivares-Chauvet Pedro、Larsen Dorthe Helena、Gregersen Lea Haarup、Maya-Mendoza Apolinar、Galanos Panagiotis、Bartek Jiri
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 42 Pages: 111979～111979
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111979
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research