2022 Fiscal Year Annual Research Report
Investigation of new therapeutic target of renal cell carcinoma resistant to a tyrosine kinase inhibitor by elucidating the drug tolerance by cancer metabolomics
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20K07582
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
川崎 芳英 東北大学, 大学病院, 講師 (80722256)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
伊藤 明宏 東北大学, 医学系研究科, 教授 (70344661)
三塚 浩二 東北大学, 医学系研究科, 非常勤講師 (80568171)
嶋田 修一 東北大学, 大学病院, 助教 (80749218)
方山 博路 東北大学, 大学病院, 助教 (90466558)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 腎細胞癌 / 癌代謝 / チロシンキナーゼ阻害薬 / グルタミン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
癌代謝の観点から腎細胞癌のTKI耐性機序と耐性リスクを基礎実験および臨床検体を用いて解明し、進行性腎癌患者におけるTKIの治療効果を延長させる研究である。
1.癌代謝からみた腎癌細胞のTKI耐性機構の解明：TKI耐性細胞株を樹立する。TKIはascular Endothelial Growth Factor阻害薬であり、血管内皮との関連が重要な薬剤である。in vitroで樹立したTKI耐性株をヌードマウスに皮下接種し、in vivoを介した耐性細胞株も樹立する。そいて、耐性化に関与する代謝化合物を同定し、代謝に関わる代謝酵素の発現をqPCRおよびウエスタンブロットで解析、遺伝子との照合を行う。
2.臨床応用可能なTKI薬効判定マーカー確立：100例以上のTKI治療患者と60例の健常者の尿及び全血検体を凍結保存している。グローバルメタボロミクスに加え、同定した代謝化合物の標準物質を用意し、精密定量をおこなう。本研究で同定した複数のTKIの耐性に関わる代謝化合物について、単変量および多変量解析を用いてTKI薬効判定の尿中および毛中代謝物による予測式を構築する。（結果の一部論文発表済）
3.TKI耐性シグナルに関連する代謝化合物その代謝経路および代謝酵素の解明：同定したTKIの耐性化に関わる代謝化合物と、MET/AXLのリン酸化変化とこれに関わる代謝経路を解明する。
4.代謝酵素制御によるTKI耐性腎癌細胞のTKI感受性獲得機構の解析：グルタミンは腎細胞癌のTKI耐性化のキー代謝化合物のひとつと推測している。グルタミン代謝に関わるいくつかの酵素のknockdown (KO)による代謝の変化、TKI感受性の変化を解析する。（論文投稿中）
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