Targeting epigenetic regulators for impairment of DNA repair as a novel cancer therapy

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20K07607
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 50010:Tumor biology-related
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: Kikuchi Eiki 北海道大学, 大学病院, 講師 (60463741)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 菊地 順子 北海道大学, 大学病院, 特任助教 (40739637)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: Mitotic slippage / 細胞周期 / 非相同末端結合 / 非小細胞肺癌

Outline of Final Research Achievements

All four non-small cell lung cancer cell lines exhibited an elevated M-phase (mitotic arrest) upon exposure to paclitaxel (PTX). H1299 cells demonstrated lower sensitivity to PTX, a reduced rate of mitotic arrest, and a significantly higher rate of mitotic slippage compared to the other cell lines. In the PTX-resistant H1299 cells, the simultaneous application of a non-homologous end joining (NHEJ) inhibitor reinstated the sensitivity to PTX and considerably amplified DNA double-strand breaks and apoptosis. These findings indicate that the inhibition of NHEJ may conquer PTX resistance induced by mitotic slippage.

Free Research Field

化学療法

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

パクリタキセル（PTX）は現在においても悪性腫瘍に対して幅広く用いられる抗悪性腫瘍薬であるが，使用開始から4-5ヶ月程度で耐性化がみられるため，耐性化の克服は喫緊の課題である。我々はパクリタキセル耐性の原因がmitotic slippageであることを示し，その克服として非相同末端結合（NHEJ）阻害薬が有用であることを示した。PTX耐性肺癌に対する有望な治療戦略となりうると考えられ，臨床応用できればPTXを用いる多くの癌患者の予後を延長することができる可能性がある。