RBによるコレステロール代謝制御と前立腺がんの去勢抵抗性

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K07611
• Research Institution: Kanazawa Medical University
• Principal Investigator: 友杉 充宏 金沢医科大学, 医学部, 助教 (60533429)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: RB / コレステロール / 前立腺がん / SREBP-2 / 去勢抵抗性

Outline of Annual Research Achievements

前立腺がんの約25%において観察されるRBがん抑制遺伝子の機能喪失が、去勢抵抗性前立腺がんにおいては70%以上の頻度で観察されることから、RB機能の喪失と去勢抵抗性獲得には機能的な関連があると考えられている。本テーマをスタートする際に研究代表者が所属していた研究室では、RBがコレステロール合成経路のマスターレギュレーターである SREBP-2 (sterol regulatory element-binding protein-2) 転写因子の機能を制御することを見出している。本計画は、RB機能喪失によって生じる前立腺がんの去勢抵抗性獲得機序を解明し、進行前立腺がんの新規治療方法を提案することを目指した。まず初めにヒト前立腺がん細胞株LNCapを用い、RBノックアウト細胞株を樹立した。この細胞株を用いホルモン除去培地における細胞増殖を検討したところ、RBノックアウトLNCapはコントロール細胞に対して有意に増殖促進することが確認された。また、アンドロゲンレセプターの発現がRBノックアウト細胞の核内移行を促進していることも確認した。これらの結果は 過去の研究報告とも一致し、RB機能喪失が前立腺がんの去勢抵抗性獲得に大きく関与していることを示唆している。次に研究概要に示したSREBPsの発現量を調べたところ、SREBP-1の発現量や核内移行に変化はなかったが、SREBP-2の核内における発現が増加していることを確認した。さらにはコレステロールの定性、定量実験を行った。スフェア形成能の獲得に関して新たな結果を得た。引き続き「RB 機能喪失→SREBP-2 発現上昇→コレステロール増加→ジヒドロテストステロン増加→去勢抵抗性獲得、スフェア形成能獲得」のストラテジーを実証する実験を進める予定である。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

購入した試薬のロット変更にともない、あらたなロットの確認実験を多数必要としたため。

Strategy for Future Research Activity

最終年度である2022年度は研究計画の遂行はもちろんのこと、本テーマで得た知見をまとめる作業も並行して行う予定である。

Causes of Carryover

コロナにより学会出張などが中止になり旅費を支出しなかったため。
納品が間に合わない物品があったため。
2022年度開始とともに再度発注する予定。