2020 Fiscal Year Research-status Report
膠芽腫幹細胞を標的としたtRNAメチル化酵素阻害剤による制がん戦略の構築
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20K07618
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
藤村 篤史 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 助教 (10771082)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
石川 吉伸 静岡県立大学, 薬学部, 准教授 (00305004)
黒住 和彦 浜松医科大学, 医学部, 教授 (20509608)
富澤 一仁 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (40274287)
安藤 隆幸 静岡県環境衛生科学研究所, 医薬食品部, 主査 (40402226)
増本 年男 鳥取大学, 医学部, 助教 (40715083)
中村 仁 静岡県環境衛生科学研究所, 医薬食品部, 主任 (50828407)
魏 范研 東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (90555773)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 膠芽腫幹細胞 / 低分子化合物開発 / エピトランスクリプトーム創薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々はこれまでに、膠芽腫幹細胞の幹細胞性を維持するのに必要な標的酵素を同定しており、それらに対する阻害剤の初期ヒット化合物を得ている。この分子機構をさらに解明し、抗がん剤として臨床応用可能なレベルまで化合物を洗練させるため、令和２年度には次の項目に取り組んだ。（１）Target validationの実施、（２）de novo膠芽腫での抗がん作用の実証、（３）リード化合物の創製。（１）については、膠芽腫幹細胞株を用いたノックダウン実験によって、標的酵素が実際にがん幹細胞性（自己複製能、未分化維持能、等）を維持するために必要であることを確認した。（２）については、de novo膠芽腫で用いるための動物種（例えば、GFAP-creマウス）の個体数増加に取り組み、de novo発がんモデルマウスが作出可能であることを確認した。初期ヒット化合物に続く有望な類縁体が完成し次第、いつでも動物実験に取り組めるよう準備を整えた。（３）については、初期ヒット化合物の標的酵素に対する阻害活性を増強させるために、共同研究者とともにドラッグデザインおよびその評価に取り組んだ。その結果、いくつかの修飾基が活性を著しく減弱させたり、あるいは逆に一部の修飾基が阻害作用の維持に必要であったりといった情報を取ることに成功した。このステップを継続することで、標的酵素に対する阻害作用を増強させるために必要な構造活性相関のデータを取りに行くことを、令和３年度以降も継続する。以上、令和２年度に実施した内容を踏まえて、令和３年度以降に実施すべき内容を精査し、効率的に研究の全体計画を進めることができるよう、綿密な準備を整えた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
当初計画していた通りの研究成果が得られている。特に、臨床応用を目指す上で必要な低分子化合物については、その構造活性相関が大まかにではあるものの判明しつつある。また、当該化合物が膠芽腫に対して有効であるか否かを選別する情報について、遺伝子解析を行えばある程度推測が可能であることを実証した。令和３年度以降は、これらの情報を統合して新たな知財の確立等を目指したいと考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
本課題ですでに得られている低分子化合物について、それが臨床研究へ応用可能なレベルまで高めたい。また、この化合物による抗がん作用を予測するための診断キットの開発のめども立っているため、それに関する知財の確立や論文報告を積極的に進めていきたい。
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| Causes of Carryover |
分担研究者による消耗品の購入について、予定よりも安価に抑えることができたため未使用分がある。また、新型コロナウイルスの影響により、予定していた学会に参加しなかったため次年度使用額が生じた。未使用分は次年度分と合わせて予算執行する予定である。
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Research Products
(9 results)
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[Journal Article] Single-cell analyses reveal YAP/TAZ as regulators of stemness and cell plasticity in Glioblastoma2021
Author(s)
Castellan M, Guarnieri A, Fujimura A, Zanconato F, Battilana G, Panciera T, Sladitschek HL, Contessotto P, Citron A, Grilli A, Romano O, Bicciato S, Fassan M, Porcu, E, Rosato A, Cordenonsi M, Piccolo S.
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Journal Title
Nature Cancer
Volume: 2
Pages: 174-188
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Differentiated glioblastoma cells accelerate tumor progression by shaping the tumor microenvironment via CCN1-mediated macrophage infiltration2021
Author(s)
Uneda A, Kurozumi K, Fujimura A, Fujii K, Ishida J, Shimazu Y, Otani Y, Tomita Y, Hattori Y, Matsumoto Y, Tsuboi N, Makino K, Hirano S, Kamiya A, Date I.
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Journal Title
Acta Neuropathol Commun.
Volume: 9
Pages: 29
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Self-assembling A6K peptide nanotubes as a mercaptoundecahydrododecaborate (BSH) delivery system for boron neutron capture therapy (BNCT)2021
Author(s)
Michiue H, Kitamatsu M, Fukunaga A, Tsuboi N, Fujimura A, Matsushita H, Igawa K, Kasai T, Kondo N, Matsui H, Furuya S.
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Journal Title
J Control Release.
Volume: 330
Pages: 788-796
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] In Vitro Studies to Define the Cell-Surface and Intracellular Targets of Polyarginine-Conjugated Sodium Borocaptate as a Potential Delivery Agent for Boron Neutron Capture Therapy2020
Author(s)
Fujimura A, Yasui S, Igawa K, Ueda A, Watanabe K, Hanafusa T, Ichikawa Y, Yoshihashi S, Tsuchida K, Kamiya A, Furuya S.
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Journal Title
Cells
Volume: 9
Pages: 2149
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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