2022 Fiscal Year Annual Research Report
The molecular mechanisms of tamoxifen-resistance induction by intracellular amino acids in ER-positive breast cancer
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20K07620
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
齊藤 康弘 慶應義塾大学, 政策・メディア研究科(藤沢), 特任講師 (30613004)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | アミノ酸トランスポーター / 乳がん / 細胞極性タンパク質 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
乳がんの大部分ではホルモン受容体であるエストロジェン受容体（ER）が陽性となる。ER陽性乳がん患者に適用されるタモキシフェンによるホルモン療法ではおよそ30％の乳がん患者では薬剤抵抗性が認められる。我々の研究グループではタモキシフェン耐性を示す乳がんではアミノ酸トランスポーターであるSLC7A5の発現が亢進しており、その発現上昇がタモキシフェン耐性と関連していることを見出した。したがって、本研究ではER陽性乳がん細胞においてSLC7A5の高発現によりタモキシフェン耐性が誘導される分子機序を明らかにすることを目的とした。
SLC7A5は必須アミノ酸全ての細胞内取り込みに関与していることから、タモキシフェン誘導に関わるアミノ酸の同定を複数の乳がん細胞を用いて行ったところ、ロイシンのみが共通してSLC7A5を介したタモキシフェン誘導に関連していることを見出した。これまでにロイシンはER陽性乳がん細胞の増殖に重要であることを明らかにしており、また、その分子機序は未だ不明であったことから、ER陽性乳がん細胞におけるロイシンの代謝経路を追跡したところ、大部分のロイシンは特定のロイシン代謝物質に代謝収束することを明らかにした。同定されたロイシン代謝物質はER陽性乳がん細胞におけるロイシン依存的増殖に必須であり、また、低ロイシン培地による増殖低下をロイシン代謝物質により救済することができたことから、ロイシン依存的増殖、さらには、タモキシフェン耐性誘導において、本ロイシン代謝物質が重要であることが示唆された。現在では、ロイシン代謝物質がどのような分子機序によって、細胞増殖やタモキシフェン耐性を誘導するのかを明らかにすることを試みている。
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