2022 Fiscal Year Annual Research Report
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20K07621
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| Research Institution | Jikei University School of Medicine |
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Principal Investigator |
山田 幸司 東京慈恵会医科大学, 医学部, 講師 (90570979)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
吉田 彩舟 東京慈恵会医科大学, 医学部, 講師 (40772744)
立花 利公 東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (80163476)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | タンパク質分泌 / CUPS / 肝がん |
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまでに我々は、細胞内に限局すると考えられてきたPKCdeltaなどの細胞質タンパク質が細胞外に分泌することを肝がんで見出し、その生物学的・臨床的意義を明らかにしてきた。なかでも肝がん患者由来の血液サンプルの解析から血中PKCdelta値は健常者や他の慢性活疾患と比較して顕著に増加しており、既存のバイオマーカーよりがん判別感度が高いことが示された。また血中PKCdelta値が腫瘍径2 cm以下の超早期肝がん患者（BCLC stage 0）で既に高値を呈すことがわかった。この成果から、PKCdelta分泌機構が腫瘍化プロセスに寄与する可能性を推察した。その後の研究成果として、細胞外のPKCdeltaが新規の液性因子として、IGF1RやEGFRを活性化させ、細胞増殖・造腫瘍亢進に寄与することを突き止めた。PKCdeltaの分泌とその細胞増殖シグナル亢進作用は栄養飢餓下で顕著に増強し、腫瘍化や細胞生存に重要な役割を担う可能性が高いことも判明した。
がん患者の血中で検出される細胞質タンパク質は、ネクローシスなどによる膜崩壊に起因するとみなされてきた。一方、申請者は細胞株や動物モデル、ヒト検体を利用した解析から、増殖期のがん細胞による細胞質タンパク質の分泌について複数のエビデンスを取得してきた。また申請者は肝がん細胞を用いた解析から、免疫細胞等で報告される「型破り分泌」との相違点を見出してきた。例えば、肝がん細胞の「型破り分泌」には1) 小胞体を起点とする点、2)無刺激下で起きる点、3)造腫瘍性に寄与する点で、明らかにがん細胞独自の特性があり、CUPSと別称することで「型破り分泌」の亜型として位置付けるに至った。
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