癌細胞の増殖と基質接着を結ぶHER2-CD239複合体の機能解明

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K07622
• Research Institution: Tokyo University of Pharmacy and Life Science
• Principal Investigator: 吉川 大和 東京薬科大学, 薬学部, 准教授 (20274227)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: ラミニン / CD239 / 細胞接着 / 基底膜 / HER2 / 癌

Outline of Annual Research Achievements

CD239のリガンドであるラミニンα5鎖は、β1鎖またはβ2鎖、γ1鎖と会合して、ヘテロ三量体(ラミニン-511 or -521)を形成する。ラミニン-511および-521の細胞接着は、主にα5鎖のC末端側に存在するlaminin globular (LG) domainによって担われており、細胞表面のCD293、インテグリン(α3β1,α6β1,α6β4,α7β1)、ジストログリカンが結合することが知られている。これらの細胞表面分子は、細胞外においてラミニンα5鎖に結合する一方で、細胞内においてシグナル伝達分子および細胞骨格に結合している。骨格筋細胞では、ジストログリカンが細胞外で基底膜のラミニンα2鎖に結合し、細胞内でジストロフィンと結合することで、強固な基底膜-細胞骨格の連携が形成されている。筋ジストロフィーは、基底膜-細胞骨格の連携の不全によって発症する。当該年度の研究において、ラミニンα5鎖-CD239-スペクトリンが、筋ジストロフィーにおける補償的な基底膜-細胞骨格の連携であることを明らかにした。この他の関連する実績として、巣状糸球体硬化症を伴う家族性腎疾患の患者から、ラミニンα5鎖遺伝子の新規ヘテロ変異p.V3687Mを同定した。さらに、同じ遺伝子変異をもつ、遺伝子改変マウスを作製し、病態を解析したところ、生後72週目で尿蛋白陽性、巣状糸球体硬化症病変、肺気腫及び気管支の変形を認め、マウスでも同じ遺伝子変異がヒトと同様の疾患を引き起こすことを明らかにした。さらに、変異をもつラミニンα5鎖の基底膜への沈着が減少し、細胞の接着が低下することが、本疾患の原因になっていることが示唆された。また、細胞接着と関連するビンキュリンの増加が認められ、本疾患のバイオマーカーとして診断に応用できる可能性が示唆された。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Washington University in St. Louis(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: Washington University in St. Louis
• [Journal Article] Structure-Activity Relationships of RGD-Containing Peptides in Integrin αvβ5-Mediated Cell Adhesion (2023)
  • Author(s): Yamada Y, Onda T, Wada Y, Hamada K, Kikkawa Y, Nomizu M
  • Journal Title: ACS Omega Volume: 8 Pages: 4687～4693
  • DOI: 10.1021/acsomega.2c06540
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Development of a bispecific DNA-aptamer-based lysosome-targeting chimera for HER2 protein degradation (2023)
  • Author(s): Hamada K, Hashimoto T, Iwashita R, Yamada Y, Kikkawa Y, Nomizu M
  • Journal Title: Cell Reports Physical Science Volume: 4 Pages: 101296～101296
  • DOI: 10.1016/j.xcrp.2023.101296
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Laminin α5_CD239_Spectrin is a candidate association that compensates the linkage between the basement membrane and cytoskeleton in skeletal muscle fibers (2022)
  • Author(s): Kikkawa Y, Matsunuma M, Kan R, Yamada Y, Hamada K, Nomizu M, Negishi Y, Nagamori S, Toda T, Tanaka M, Kanagawa M
  • Journal Title: Matrix Biology Plus Volume: 15 Pages: 100118～100118
  • DOI: 10.1016/j.mbplus.2022.100118
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A heterozygous LAMA5 variant may contribute to slowly progressive, vinculin-enhanced familial FSGS and pulmonary defects (2022)
  • Author(s): Kaimori JY, Kikkawa Y, Motooka D, Namba-Hamano T, Takuwa A, Imai-Okazaki A, Kobayashi K, Tanigawa A, Kotani Y, Uno Y, Yoshimi K, Hattori K, Asahina Y, Kajimoto S, Doi Y, Oka T, Sakaguchi Y, Mashimo T, Sekiguchi K, Nakaya A, Nomizu M, Isaka Y
  • Journal Title: JCI Insight Volume: 7 Pages: e158378
  • DOI: 10.1172/jci.insight.158378
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Structural Requirement of hA5G18 Peptide (DDFVFYVGGYPS) from Laminin α5 Chain for Amyloid-like Fibril Formation and Cell Adhesion (2022)
  • Author(s): Zhang G, Yamada Y, Kumai J, Hamada K, Kikkawa Y, Nomizu M
  • Journal Title: Molecules Volume: 27 Pages: 6610～6610
  • DOI: 10.3390/molecules27196610
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Development of an Antibody Delivery Method for Cancer Treatment by Combining Ultrasound with Therapeutic Antibody-Modified Nanobubbles Using Fc-Binding Polypeptide (2022)
  • Author(s): Yano Y, Hamano N, Haruta K, Kobayashi T, Sato M, Kikkawa Y, Endo-Takahashi Y, Tada R, Suzuki R, Maruyama K, Nomizu M, Negishi Y
  • Journal Title: Pharmaceutics Volume: 15 Pages: 130～130
  • DOI: 10.3390/pharmaceutics15010130
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Effect of Amino Acid Substitution on Cell Adhesion Properties of Octa-arginine (2022)
  • Author(s): Yamada Y, Onda T, Hamada K, Kikkawa Y, Nomizu M
  • Journal Title: Biological and Pharmaceutical Bulletin Volume: 45 Pages: 1537～1543
  • DOI: 10.1248/bpb.b22-00430
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] RGDX1 X2 motif regulates integrin alphavbeta5 binding for pluripotent stem cell adhesion (2022)
  • Author(s): 7.Yamada Y, Onda T, Hagiuda A, Kan R, Matsunuma M, Hamada K, Kikkawa Y, Nomizu M
  • Journal Title: The FASEB Journal Volume: 36 Pages: e22389
  • DOI: 10.1096/fj.202200317R
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] ヒト・ラミニンα鎖LG4-5モジュールの機能的な分類 (2022)
  • Author(s): 菅龍史、松沼真澄、濵田圭佑、山田雄二、野水基義、吉川大和
  • Organizer: 第54回日本結合組織学会学術大会
• [Presentation] Roles of laminin-521 in kidney disease (2022)
  • Author(s): Kikkawa Y
  • Organizer: 2022 Korea-Japan Joint Symposium on Matrix Biology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Laminin alpha5_CD239_Spectrin is a candidate association that compensates the linkage between the basement membrane and cytoskeleton in skeletal muscle fibers (2022)
  • Author(s): Matsunuma M, Kan R, Yamada Y, Hamada K, Nomizu M, Negishi Y, Nagamori S, Toda T, Tanaka M, Kanagawa M、Kikkawa Y
  • Organizer: 2022 Korea-Japan Joint Symposium on Matrix Biology
  • Int'l Joint Research
• [Remarks] 東京薬科大学 薬学部 病態生化学
  • URL: https://www.ps.toyaku.ac.jp/byotaiseika/
• [Remarks] 吉川大和
  • URL: https://researchmap.jp/yamatokikkawa/