2021 Fiscal Year Research-status Report
GGCTによる代謝変容が誘導する新規Hedgehog経路活性化機構の解明
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20K07623
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| Research Institution | Kyoto Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
中田 晋 京都薬科大学, 薬学部, 准教授 (80590695)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
飯居 宏美 京都薬科大学, 薬学部, 助教 (00597768)
藤田 貢 近畿大学, 医学部, 准教授 (40609997)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | GGCT / 代謝リプログラミング / ヘッジホッグ経路 / 低酸素応答シグナル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
がん細胞およびHEK293細胞において、GGCTの発現上昇はHif1aの発現を増加させ、対照的にGGCTの人為的発現抑制はHif1aの発現を抑制することを発見した。すなわち、GGCTがHif1aの発現を制御することを発見した。メタボローム解析でGGCTの発現の亢進は、好気的解糖系を促進する因子であることを発見し、ワールブルグ効果を制御する全く新しい因子としてGGCTを発見した。また、Sleeping BeautyトランスポゾンシステムでヒトEGFRvIII、NRasG12V、shRNA-p53を新生仔脳室に注入し、脳室周囲の神経幹細胞に導入する技術を用いて独自に樹立した膠芽腫幹細胞モデルにおいて、GGCTの発現低下によるヘッジホッグ経路に対する影響ついて解析を行ったところ、DHHの発現がタンパク質レベルで抑制されることを発見した。さらに、ヘッジホッグ経路のターゲット遺伝子である Gli1の発現もタンパク質レベルで抑制を受けることを確認した。これらの結果は、GGCTが、Hif1aの発現の亢進とそれによるワールブルグ効果を惹起し、ヘッジホッグ経路の活性化の亢進に寄与している可能性を示唆している。すなわち、GGCTはがん代謝を攻撃するために、有用な分子標的である可能性がある。さらに、低酸素により誘導される因子としてStat5bが膠芽腫幹細胞を攻撃するための標的として有望であること、GGCTと結合する因子であるPHB2の阻害剤はp21の誘導を介して膠芽腫細胞を含むがん細胞の増殖を効率よく抑制すること、ミトコンドリア複合体I阻害剤は膠芽腫細胞の進展を制御するNFATの発現を抑制すること、さらに、GGCTを標的としたアンチセンス核酸が生体内腫瘍の進展を抑制すること、新規のGGCT阻害剤としてU83836Eという化合物をみいだし、生体内腫瘍の進展を抑制することをみいだした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究により、GGCTががんにおける低酸素応答シグナルの全く新規の制御因子であることを、世界で初めて報告した(Cancer Gene Ther, 29:37-48, 2022)。また、膠芽腫幹細胞モデルにおいて、ヘッジホッグ経路のエフェクター転写因子である Gli2の発現が、これらの腫瘍形成能に重要な役割を果たすことを発見した(Cancer Gene Ther, 28:1339-1352, 2021)。さらに、低酸素により誘導される因子としてStat5bが膠芽腫幹細胞を攻撃するための標的として有望であること(Am J Cancer Res, 12:1129-1142, 2022)、GGCTと結合する因子であるPHB2の阻害剤はp21の誘導を介して膠芽腫細胞を含むがん細胞の増殖を効率よく抑制すること(Molecular Pharmacol, 101:78-86, 2022)、ミトコンドリア複合体I阻害剤は膠芽腫細胞の進展を制御するNFATの発現を抑制すること(Biochem Biophys Res Commun, 591:62-67, 2022)、さらに、GGCTを標的としたアンチセンス核酸が生体内腫瘍の進展を抑制すること(Anticancer Res, 42:1221-1227, 2022)、新規のGGCT阻害剤としてU83836Eという化合物をみいだし、生体内腫瘍の進展を抑制することをみいだした(Biochem Biophys Res Commun, 549:128-134, 2021)。
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| Strategy for Future Research Activity |
Sleeping BeautyトランスポゾンシステムでヒトEGFRvIII、NRasG12V、shRNA-p53を新生仔脳室に注入し、脳室周囲の神経幹細胞に導入する技術を用いて独自に樹立した膠芽腫幹細胞モデルにおいて、GGCT遺伝子の発現を人為的に抑制するモデルを確立し、誘導される細胞増殖抑制効果のメカニズムについて詳細に解析する。変動するヘッジホッグ経路の関連因子として新規に見出したDHHリガンドに対し、強制発現系を用いた介入による回復実験を行い、DHH低下が増殖抑制に果たす実質的な寄与について解析する。さらに、in vivoにおける膠芽腫幹細胞の腫瘍形成能に対するGGCT遺伝子の寄与をノックダウン系を用いて検証し、治療標的としての有用性を確立する。
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| Causes of Carryover |
差額は端数であり、研究計画の遂行に影響を及ぼさない範囲のものである。
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Research Products
(24 results)
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[Journal Article] Fluorizoline blocks the interaction between prohibitin-2 and γ-glutamylcyclotransferase, and induces p21Waf1/Cip1 expression in MCF7 breast cancer cells2022
Author(s)
Hiroko Takagi, Chiami Moyama, Keiko Taniguchi, Kota Ando, Ryohei Matsuda, Shota Ando, Hiromi Ii, Susumu Kageyama, Akihiro Kawauchi, Nora Chouha, Laurent Desaubry, Susumu Nakata
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Journal Title
Molecular Pharmacol.
Volume: 101
Pages: 78-86
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Presentation] γグルタミルシクロトランスフェラーゼ阻害剤pro-GAはMCF7担癌マウスにおいて抗腫瘍効果を示す2022
Author(s)
飯居宏美, 高木寛子, 谷口恵香, 茂山千愛美, 安藤翔太, 吉矢 拓, 野原由江, 増田 駿, 津田修吾, 影山 進, 中田晋
Organizer
日本薬学会第142年会
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