A study to elucidate the novel mechanism of Hedgehog pathway activation induced by GGCT-mediated metabolic reprograming

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20K07623
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 50010:Tumor biology-related
• Research Institution: Kyoto Pharmaceutical University
• Principal Investigator: Nakata Susumu 京都薬科大学, 薬学部, 准教授 (80590695)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 飯居 宏美 京都薬科大学, 薬学部, 助教 (00597768) ; 藤田 貢 近畿大学, 医学部, 准教授 (40609997)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: がん細胞 / GGCT / ヘッジホッグ経路 / Gli2 / がん幹細胞 / ワールブルグ効果 / Hif1a / Stat5b

Outline of Final Research Achievements

We found that GGCT is a novel factor that regulates Hif1a expression in cancer cells, promotes aerobic glycolysis, and induces the Warburg effect. GGCT overexpression induced Hedgehog pathway-related genes. The Hedgehog pathway effector transcription factor, Gli2, was identified as an important factor in the tumorigenic potential of glioblastoma stem cells. We also found that Stat5b is essential for the tumorigenic potential of glioblastoma stem cells, and that downregulation of Myb transcription factor plays an important role at the downstream of Stat5b. We found that GGCT knockdown decreases Dhh and that overexpression of Dhh restores the growth suppressive effect of GGCT knockdown.

Free Research Field

腫瘍細胞生物学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究は、グルタチオンの合成および分解に寄与するγグルタミル回路を構成する因子であるGGCTが、Hif1aを起点としたがん細胞の好気的解糖系促進を伴ういわゆるワールブルグ効果を制御する新しい因子であることを示し、GGCTががん治療の新たな標的候補として有望であることを明らかにした。さらに、膠芽腫幹細胞の腫瘍形成能に必須となる新規治療標的として、Gli2およびStat5bを同定し、難治性疾患の代表例である膠芽腫に対する新規治療戦略を提唱した。これらの成果は、がん細胞の代謝リプログラミングが阻害ターゲットになりうる可能性を示唆しており、将来的な新たながん治療戦略策定に向け有用であると考えられる。