2022 Fiscal Year Annual Research Report
細胞特異性の高い抗がん効果を示す新規CDK阻害剤を用いた画期的ながん治療法の開発
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20K07626
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| Research Institution | Japanese Foundation for Cancer Research |
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Principal Investigator |
大橋 愛美 公益財団法人がん研究会, がん化学療法センター 分子薬理部, 主任研究助手 (50727427)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | サイクリン依存性キナーゼ / RNAポリメラーゼII / 転写調節 / 細胞死 / 分子標的薬 / 低分子阻害薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
特定のがんに著効し正常細胞に殆ど影響を与えない治療標的を見出すため、39種類のヒトがん細胞株（JFCR39）のうち、選択的に４細胞株に細胞死を伴う強い抗がん作用を発揮し、他の細胞株には増殖抑制を起こすものの細胞死を誘導しない、海洋天然物ラメラリンNの合成誘導体Azalamellarin 4（Azalam4）に着目した。我々はこれまでに、本剤がサイクリン依存性キナーゼ（CDK）を広く阻害することを見出しているが、その基本骨格がこれまでに開発されたCDK阻害剤やチロシンキナーゼ阻害剤とは大きく異なるため、ユニークな作用機序が期待された。そこで本剤のJFCR39に対する細胞死誘導スペクトルに着目し、同様のスペクトルを有する抗がん物質のスクリーニングを行った結果、RNA ポリメラーゼIIの活性調節に関わる既知の転写調節型CDK阻害剤と非常に高い相関を示すこと、その細胞特異性は既知の阻害剤を大きく上回ることを見出した。またAzalam4処理後の遺伝子発現変動パターンを遺伝子オントロジー（GO）エンリッチメント解析すると、RNAポリメラーゼII依存的な転写活性調節に関わるGOタームが上位に抽出された。以上からAzalam4による細胞選択的な細胞死は、RNAポリメラーゼII特異的な転写の調節が関与する可能性が指摘された。さらに、Azalam4はヒト非小細胞肺がんならびにヒト脳腫瘍由来細胞株のマウス皮下移植モデルにおいて用量依存的に顕著な抗がん効果を示し、腫瘍組織切片を用いた免疫組織染色で細胞増殖の抑制とアポトーシスの誘導が認められた。このことから、Azalam4は、転写調節型CDKを標的とする新規抗がん物質として有用であり、本剤をリードとした新規抗がん剤の開発が期待される。
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