2022 Fiscal Year Research-status Report
インテグリン分子を標的とした非小細胞肺癌の新規治療の開発
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20K07632
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
鹿毛 秀宣 東京大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (80513390)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | インテグリン / 肺癌 / 膜タンパク |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、肺癌においてITGA2とITGA5が治療標的となるか解明することである。昨年度までに肺癌の臨床検体およびTCGAデータベースの肺癌症例を解析し、ITGA2、ITGA5は両者とも高発現群で術後再発を多く認めた。また、ITGA2では肺癌細胞株であるH522細胞とH661細胞、ITGA5はH522細胞とH2170細胞にそれぞれレンチウイルスベクターを用いて強制発現細胞株を作成し、細胞面積の増加、細胞外基質リガンドへの接着能、遊走能の亢進を認め、細胞増殖能と浸潤能の亢進は認めなかった。今年度はITGA2の免疫染色を行い、定量的PCR高発現・低発現3例ずつ染色した。その結果、免疫染色によるタンパク発現量は定量的PCRの発現量と同様の傾向を認めたものの、有意差は認めなかった。ITGA2に対する抗体－薬物複合体を用いたが、様々な条件検討にも関わらず、ITGA2低発現株と比較して強制発現株の特異的な細胞死が見られず、機能解析に至らなかった。そこで、ITGA2阻害薬であるE7820を用い、ITGA2の強制発現で認めた細胞面積の増加、細胞外基質リガンドへの接着能の亢進、および遊走能の亢進がそれぞれ抑制され、ITGA2強制発現による肺癌細胞株の悪性度の亢進は確かにITGA2の作用によることが示された。ITGA2研究の結果は、The 25th Congress of the Asian Pacific Society of Respirologyで学会発表し、Jpn J Clin Oncol 2023;53(1):63-73に論文発表した。現在は、ITGA5に対する抑制実験および免疫染色を進めている。
まとめ：ITGA2を高発現する肺癌細胞株に対する抗体－薬物複合体は特異的な効果が見られなかったが、ITGA2阻害薬であるE7820はITGA2の強制発現による悪性化の亢進を抑制した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究の目的とは、①免疫染色においてITGA2、ITGA5の高発現は予後不良であることを確認する、②ITGA2とITGA5が肺癌細胞の悪性度に寄与するか解析する、③肺癌細胞株で抗ITGA2治療および抗ITGA5治療の抗腫瘍効果を確認する、④in vivoで抗ITGA2治療および抗ITGA5治療の抗腫瘍効果を確認するの4点である。昨年度までに、4つの目的のうち2つを完了させ、ITGA2については③も完了させて学会発表と論文発表をした。今年度はITGA5で目的③を進めて成果を発表する予定であり、おおむね順調に進展していると考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
・ITGA5の免疫染色が定量的PCRの結果を反映するかを確認する。
・siRNAや阻害薬を用いて、まずは肺癌細胞株でITGA5の抑制効果を調べる。
・上記2点とも差を認めれば、マウスモデルを用いた治療効果を検証する（目的④）。
・今までのin vitroのデータをまとめて学会発表、論文発表する。
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