S100A8/A9が悪性化する原発巣および転移先がん微小環境を制御する治療法

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K07636
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: 木下 理恵 岡山大学, 医歯薬学域, 助教 (40518297)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 阪口 政清 岡山大学, 医歯薬学域, 教授 (70379840) ; 小林 和子 岡山大学, 医歯薬学域, 助教 (20304298)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: がん / がん転移 / 抗体医薬品

Outline of Annual Research Achievements

S100A8/A9タンパク質（S100A8とS100A9のヘテロダイマー）は、主に好中球や単球など間質細胞に由来する炎症メディエーターである。申請者らは、S100A8/A9のヘテロダイマー構造特異的なモノクローナル抗体および複数のS100A8/A9受容体（申請者らが新規同定した受容体を含む）の細胞外領域と抗体のFc領域を融合させたタンパク質をがん転移治療薬として開発した。
本研究では、がん微小環境の悪性化におけるS100A8/A9の役割、そして開発した治療薬が、がん微小環境を制御するメカニズムの解明を目指した。In vitroでは、単球由来細胞株およびマクロファージ由来細胞株を用いて、S100A8/A9添加による炎症性サイトカインの発現誘導・主要な受容体の特定および分化への影響を示した。さらにS100A8/A9がマクロファージに及ぼす影響をRNA-seqを用いて網羅的に解析した。その際にS100A8/A9と一部の受容体を共有するLPSで刺激した細胞と比較することにより、S100A8/A9特異的な細胞内シグナルの解析を進めた。その結果から炎症性サイトカインの発現誘導だけではなく、他のがん悪性化因子や炎症性疾患の増悪因子などもS100A8/A9の標的遺伝子となることが示唆された。In vivoでは、数種類のがん種由来の細胞株を用いて皮下腫瘍マウスモデルを作製し、膵がん由来細胞株の皮下腫瘍が、最もS100A8/A9濃度が高いことを示した。そのモデルにおいて、開発したS100A8/A9抗体の原発巣における腫瘍縮小効果を評価し、開発抗体投与群において有意な治療効果を観察した。今後、原発巣の腫瘍縮小および転移抑制効果を示す膵がん治療薬としてS100A8/A9抗体の開発を進める予定である。

Research Products

• [Journal Article] Novel extracellular role of REIC/Dkk-3 protein in PD-L1 regulation in cancer cells (2023)
  • Author(s): Gohara Yuma、Tomonobu Nahoko、Kinoshita Rie、Futami Junichiro、Audebert Lena、Chen Youyi、Komalasari Ni Luh Gede Yoni、Jiang Fan、Yoshizawa Chikako、Murata Hitoshi、Yamamoto Ken-ichi、Watanabe Masami、Kumon Hiromi、Sakaguchi Masakiyo
  • Journal Title: Journal of Molecular Medicine Volume: 101 Pages: 431～447
  • DOI: 10.1007/s00109-023-02292-w
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Toll-like receptor 4 promotes bladder cancer progression upon S100A8/A9 binding, which requires TIRAP-mediated TPL2 activation (2022)
  • Author(s): Herik Rodrigo, A.G., Tomonobu, N., Yoneda, H., Kinoshita, R., Mitsui, Y., Sadahira, T., Terawaki, S.I., Gohara, Y., Gede Yoni Komalasari, N.L., Jiang, F., Murata, H., Yamamoto, K.I., Futami, J., Yamauchi, A., Kuribayashi, F., Inoue, Y., Kondo, E., Toyooka, S., Nishibori, M., Watanabe, M., Nasu, Y. & Sakaguchi, M
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 634 Pages: 83～91
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.09.116
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Engineering Cancer/Testis Antigens With Reversible S-Cationization to Evaluate Antigen Spreading (2022)
  • Author(s): Miyamoto Ai、Honjo Tomoko、Masui Mirei、Kinoshita Rie、Kumon Hiromi、Kakimi Kazuhiro、Futami Junichiro
  • Journal Title: Frontiers in Oncology Volume: 12 Pages: －
  • DOI: 10.3389/fonc.2022.869393
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Functional Blockage of S100A8/A9 Ameliorates Ischemia-Reperfusion Injury in the Lung (2022)
  • Author(s): Nakata Kentaro、Okazaki Mikio、Sakaue Tomohisa、Kinoshita Rie、Komoda Yuhei、Shimizu Dai、Yamamoto Haruchika、Tanaka Shin、Suzawa Ken、Shien Kazuhiko、Miyoshi Kentaroh、Yamamoto Hiromasa、Ohara Toshiaki、Sugimoto Seiichiro、Yamane Masaomi、Matsukawa Akihiro、Sakaguchi Masakiyo、Toyooka Shinichi
  • Journal Title: Bioengineering Volume: 9 Pages: 673～673
  • DOI: 10.3390/bioengineering9110673
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Inhibiting S100A8/A9 attenuates airway obstruction in a mouse model of heterotopic tracheal transplantation (2022)
  • Author(s): Shimizu Dai、Okazaki Mikio、Sugimoto Seiichiro、Kinoshita Rie、Nakata Kentaro、Tanaka Shin、Hashimoto Kohei、Miyoshi Kentaroh、Yamane Masaomi、Matsukawa Akihiro、Sakaguchi Masakiyo、Toyooka Shinichi
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 629 Pages: 86～94
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.08.087
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Histidine-Rich Glycoprotein Suppresses the S100A8/A9-Mediated Organotropic Metastasis of Melanoma Cells (2022)
  • Author(s): Tomonobu, N., Kinoshita, R., Wake, H., Inoue, Y., Ruma, I.M.W., Suzawa, K., Gohara, Y., Komalasari, N., Jiang, F., Murata, H., Yamamoto, K.I., Sumardika, I.W., Chen, Y., Futami, J., Yamauchi, A., Kuribayashi, F., Kondo, E., Toyooka, S., Nishibori, M. & Sakaguchi, M
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 23 Pages: 10300～10300
  • DOI: 10.3390/ijms231810300
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 軸索変性誘導分子 SARM1の阻害剤開発 (2022)
  • Author(s): 村田 等、安藤 隆幸、大磯 和真、友信 奈保子、山本 健一、木下 理恵、阪口 政清
  • Organizer: NEURO2022
• [Presentation] 炎症性疾患に対する抗S100A8/A9抗体療法におけるマクロファージの役割 (2022)
  • Author(s): 木下理恵、小林和子、荒木恒太、佐藤博紀、友信奈保子、村田等、許南浩、豊岡伸一、阪口政清
  • Organizer: 日本組織培養学会第94回大会
• [Presentation] REIC protein suppresses tumor progression through PD-L1 regulation in cancer cells (2022)
  • Author(s): Yuma Gohara, Nahoko Tomonobu, Rie Kinoshita, Hitoshi Murata, Ken-ichi Yamamoto, Masayoshi Namba, Nam-ho Huh, Hiromi Kumon, Masakiyo Sakaguchi
  • Organizer: 日本組織培養学会第94回大会
• [Presentation] 腫瘍微小環境を悪性化する S100A8/A9 を標的としたがん治療薬の開発 (2022)
  • Author(s): 木下 理恵、友信 奈保子、山内 明、二見 淳一郎、近藤 英作、豊岡 伸一、阪口 政清
  • Organizer: 第81回日本癌学会学術総会
• [Presentation] REIC/Dkk-3の受容体への結合はトリプルネガティブ乳がんのPD-L1の発現を抑制する (2022)
  • Author(s): 吉澤 智香子、合原 勇馬、友信 奈保子、木下 理恵、二見 淳一郎、村田 等、山本 健一、阪口 政清
  • Organizer: 第45回日本分子生物学会年会